H-160 OS片的研制.pdf

1、目的:
　　高血壓是一種常見病、多發(fā)病，是誘發(fā)一些其他嚴(yán)重疾病如心肌梗死、腦卒中的主要因素之一，控制好血壓可以大幅減少并發(fā)癥和死亡率。H-160是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是臨床治療高血壓和心絞痛的首選藥物之一。近年來緩控釋制劑以其獨(dú)特的優(yōu)勢越來越受到人們的關(guān)注，而OS制劑是目前緩控釋制劑中能夠平穩(wěn)有效控制藥物釋放的給藥系統(tǒng)之一。本研究以H-160為模型藥物，制備H-160 OS片，每天服用一次即可，減少了血藥濃度的波動，在達(dá)到治療

2、目的的同時，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。
　　方法:
　　1、H-160 OS片的制備:將處方量的H-160與PEG6000采用熱熔-擠出工藝制粒，將制得的顆粒研碎，過60目篩，得到含藥固體分散體粉末。將固體分散體藥粉與處方量輔料過篩混合，加入無水乙醇制軟材，30目篩制粒，于45℃干燥30min，30目篩整粒，得含藥層顆粒。將助推層輔料按處方量過篩混合，加入無水乙醇制軟材，30目篩制粒，于45℃干燥30min，30目篩整粒，得助

3、推層顆粒。采用Φ9mm沖，兩次壓片法壓制雙層片芯。用Y6丙酮溶液包衣，放置12小時，在黃色含藥層表面打一小孔，制得H-160 OS片。以釋放度為考察指標(biāo)，通過單因素考察并采用三因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，確定最佳處方和制備工藝。
　　2、自制H-160 OS片質(zhì)量研究:建立了紫外分光光度法(UV)和高效液相色譜法(HPLC)對H-160 OS片的釋放度進(jìn)行測定，并進(jìn)行方法學(xué)考察和兩種方法的一致性考察;建立了HPLC法測定H-160

4、OS片含量并進(jìn)行方法學(xué)考察。以外觀、含量、釋放度為評價指標(biāo)，對自制制劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
　　3、Beagle犬藥動學(xué)研究:以Beagle犬為受試動物，市售H-160 OS控釋片為參比制劑，采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，建立HPLC法測定Beagle犬血藥濃度，并對其藥動學(xué)參數(shù)、相對生物利用度、生物等效性及體內(nèi)外相關(guān)性等進(jìn)行研究。
　　結(jié)果:
　　1、以釋放度為指標(biāo)，確定了最佳處方和制備工藝:
　　(1)含藥層:H

5、-16030mgPEG600060mgQ847mgW912mg乳糖35mgNaCl10mg硬脂酸鎂0.5％
　　(2)助推層:Q910mgW920mgNaCl10mgM76.5mg乳糖43.5mg硬脂酸鎂0.5％包衣液處方:Y630gN53g檸檬酸三乙酯4.5g丙酮1000ml包衣增重10％
　　分別將含藥層和助推層依照上述處方混勻，加入無水乙醇制軟材，30目篩制粒，于45℃干燥30min，30目篩整粒，得到含藥層和助推層顆

6、粒;用Φ9mm沖，兩次壓片法壓制硬度約為8kg/cm2的片芯，再依照上述包衣液處方進(jìn)行包衣，包衣完成后，于40℃干燥12 h，在含藥層一側(cè)用激光打一個Φ0.8 mm的釋藥小孔，即得。
　　2、建立UV法和HPLC法測定H-160 OS片釋放度:檢測波長為238nm，輔料無干擾。方法學(xué)試驗(yàn)表明，在2～12μg/ml濃度范圍內(nèi)，H-160濃度與吸光度、峰面積的線性關(guān)系均良好，回歸方程分別為，UV法:A=0.06C+0.0433,γ=0

7、.9997; HPLC法:A=82461C+5256.1,γ=0.9994。UV法和HPLC法精密度RSD值分別為0.08％、0.54％。兩種方法低、中、高三種濃度回收率均值分別為98.93％、98.74％。避光條件下放置，H-160溶液穩(wěn)定性良好。方法學(xué)結(jié)果顯示，UV法及HPLC法均能準(zhǔn)確、可靠地測出溶出介質(zhì)中H-160的量，UV法完全能夠滿足H-160 OS片釋放度的測定要求，因此可用簡單的UV法代替HPLC法測定H-160 OS片

8、的釋放度。按照所建立的兩種方法，測定自制H-160 OS片和拜新同(@)的釋放度，結(jié)果顯示，自制制劑與拜新同(@)體外釋藥行為一致，f2為90。
　　3、建立HPLC法測定H-160 OS片含量:確定檢測波長238nm，輔料無干擾。在4～24μg/ml濃度范圍內(nèi)，H-160濃度與峰面積線性關(guān)系良好，回歸方程為A=82477C+5086.3，γ=0.9997。精密度RSD值為0.34％，低、中、高三個濃度的平均回收率為99.42％。

9、避光條件下，H-160溶液穩(wěn)定性良好。此方法可用于H-160 OS片的含量測定。
　　4、對自制H-160 OS片進(jìn)行了穩(wěn)定性考察:在60℃條件下放置，片芯熔融;在40℃、RH92.5％和RH75％條件下放置，制劑外觀、含量及釋放度均未發(fā)生明顯變化;在光照(4500Lx)下放置，制劑顏色變深，含量下降。提示保存時應(yīng)避免高溫、避光。
　　5、建立了HPLC法測定H-160血藥濃度:空白血漿對藥物測定無干擾;在2～100ng/m

10、l濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=74.261C+884.26，γ=0.9990;提取回收率達(dá)85％以上。自制制劑的相對生物利用度為95.95％，自制制劑與參比制劑生物等效，體內(nèi)外相關(guān)性良好(γ=0.9297)。
　　結(jié)論:H-160 OS片處方及制備工藝可行且重現(xiàn)性良好，可達(dá)到控釋效果。建立了釋放度及含量測定的方法，穩(wěn)定性試驗(yàn)表明H-160 OS片保存過程中應(yīng)避免高溫、避光。體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)表明自制片有較高的相對生物利用