A藥滲透泵控釋片的研制.pdf

1、目的：免疫抑制劑是一類具有免疫抑制作用的藥物，可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng)，目前己廣泛用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。A藥是一種嘌呤核苷合成的免疫抑制劑，能特異性地抑制快速增長的淋巴細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞的分裂和增殖，從而產(chǎn)生免疫抑制作用。目前，A藥作為常規(guī)免疫抑制藥，在國內(nèi)外只有普通片劑上市。A藥的半衰期比較短，只有2.2小時(shí)。其普通型片劑具有每天需要給藥3次，血藥濃度不平穩(wěn)等缺點(diǎn)。滲透泵劑型作為緩控釋劑型的典型代表，以零級(jí)

2、釋放動(dòng)力學(xué)為釋藥特征，可以使藥物釋放平穩(wěn)，消除血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，并大大提高病人的適應(yīng)性。本實(shí)驗(yàn)旨在研究一天服藥一次的A藥滲透泵型控釋片，進(jìn)行了處方及工藝的優(yōu)化，并對(duì)藥物的質(zhì)量及體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。 方法：在文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)行了體外分析方法的建立，確定了A藥的檢測波長，并在此波長處測定A藥的吸收值，進(jìn)而確定控釋片的含量及累積釋放度。 本文以A藥為模型藥物，在查閱相關(guān)文獻(xiàn)和充分考察藥物及各種輔料性質(zhì)的基礎(chǔ)上，將

3、A藥、滲透活性物質(zhì)、阻滯劑、潤滑劑混合，以PVP的乙醇液為粘合劑，制軟材，制粒、整粒、壓片、制備出A藥的片芯。對(duì)包衣液組成和包衣工藝進(jìn)行研究，包衣液組成和包衣工藝基本確定后，對(duì)A藥片芯進(jìn)行包衣，制備出A藥的滲透泵控釋片。通過藥物釋放曲線的評(píng)價(jià)，考察了滲透活性物質(zhì)、阻滯劑、PVP用量、增塑劑用量、膜厚度、片重、釋藥小孔、釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速對(duì)藥物釋放的影響。通過單因素考察，以阻滯劑的用量、增塑劑的用量和膜的厚度作為考察因素，進(jìn)行三因素三水平的正

4、交試驗(yàn)設(shè)計(jì)。以極差分析法對(duì)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，優(yōu)化篩選出最佳片芯處方和制備工藝，并對(duì)優(yōu)化后處方的釋放度曲線與零級(jí)釋放方程進(jìn)行擬合。對(duì)自制的A藥滲透泵控釋片進(jìn)行了質(zhì)量控制研究，主要考察了性狀、回收率、精密度、含量測定、釋放度測定等一系列制劑規(guī)定的檢查項(xiàng)目。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：將自制的A藥滲透泵控釋片進(jìn)行高溫度、高濕度、強(qiáng)光照射的影響因素實(shí)驗(yàn)及加速試驗(yàn)、長期實(shí)驗(yàn)，分別于規(guī)定時(shí)間點(diǎn)處取樣，測定其含量和釋放度，考察其穩(wěn)定性。 體內(nèi)藥

5、代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)：采用HPLC法測定家養(yǎng)犬體內(nèi)的血藥濃度，以市售普通片為對(duì)照，研究了A藥滲透泵控釋片在家犬體內(nèi)的相對(duì)生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)。操作如下：以家犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用隨機(jī)分組的方法將家犬分為兩組，分別口服給予自制的A藥滲透泵控釋片和市售A藥普通片，洗脫兩周后進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)。用高效液相色譜法測定其給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，測定結(jié)果用3p97藥代動(dòng)力學(xué)程序軟件進(jìn)行處理，計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 結(jié)果：通過單因素考察和正交實(shí)驗(yàn)，得出如下

6、結(jié)果：片芯處方：片重450 mg、A藥200 mg、乳糖232 mg、PEO 13.5mg、3％PVP乙醇液(適量)、硬脂酸鎂4.5 mg。包衣液組成：醋酸纖維素2 g、PEG-400 0.4 g、丙酮100 ml、滑石粉0.1 g。包衣工藝：包衣工藝：包衣溫度40-45℃、噴霧壓強(qiáng)10 bar、吹風(fēng)速率4 m/s、包衣液流速0.25 ml/min、增重率2.0％。用紫外分光光度法對(duì)A藥進(jìn)行了體外含量測定，確定了A藥的檢測波長為278

7、nm，在此波長處，輔料對(duì)A藥的測定無干擾，線性范圍為2.5-17.5μg/ml，線性回歸方程為A=0.0509C-0.0016(r=0.9997)，回收率為97.8-102.5％，日內(nèi)精密度RSD為1.28-2.14％，日間精密度RSD為1.19-2.02％。結(jié)果表明此分析方法符合中國藥典規(guī)定，此方法能夠準(zhǔn)確測定A藥滲透泵片的含量。 A藥滲透泵片，將釋放度曲線以零級(jí)釋放方程進(jìn)行擬和：y=7.9824x+6.0426(r=0.99

8、77)結(jié)果表明，符合零級(jí)釋放要求。 在高溫(60℃)、強(qiáng)光照射(4500Lx)條件下，A藥滲透泵片的性狀、含量及釋放度均無顯著性變化，表明A藥滲透泵片對(duì)熱和光均穩(wěn)定。高濕實(shí)驗(yàn)中，在RH92.5條件下，吸濕現(xiàn)象嚴(yán)重，滲透泵片出現(xiàn)了膨脹和藥物外滲現(xiàn)象；在RH75條件下，A藥滲透泵片的性狀、含量及釋放度基本無變化。加速實(shí)驗(yàn)和長期試驗(yàn)結(jié)果表明，A藥滲透泵片的性狀、含量及釋放度基本無變化。 結(jié)論：A藥滲透泵控釋片具有顯著控釋制劑的