MMP13對(duì)BACE1的調(diào)節(jié)機(jī)制及其在阿爾茨海默病中的作用.pdf

1、淀粉樣蛋白（?-amyloid，A?）是阿爾茨海默?。?Alzheimer Disease, AD）的重要致病物質(zhì)。BACE1作為A?生成的關(guān)鍵限速酶，成為當(dāng)前藥物研究的主要靶點(diǎn)。在前期研究中，我們發(fā)現(xiàn)MMP13的抑制劑能夠顯著抑制BACE1啟動(dòng)子的熒光素活性。以此為基礎(chǔ)，我們?cè)诩?xì)胞水平驗(yàn)證 MMP13對(duì)BACE1的作用及其調(diào)控機(jī)制；在動(dòng)物模型中驗(yàn)證MMP13抑制劑的處理對(duì)AD模型鼠的行為學(xué)的調(diào)節(jié)作用。在體外試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)MMP13與

2、BACE1的表達(dá)密切相關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMP13主要通過(guò) RTK-PI3K-eIF4B信號(hào)通路調(diào)控 BACE15’UTR來(lái)影響B(tài)ACE1的翻譯；而不參與調(diào)控BACE1的轉(zhuǎn)錄與降解途徑。在體內(nèi)試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)MMP13在7個(gè)月APP/PS1鼠海馬中的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，并且MMP13抑制劑處理APP/PS1小鼠2月后，APP/PS1小鼠中BACE1的表達(dá)明顯減少，APP的β分解途徑也被抑制，免疫組化發(fā)現(xiàn)腦中沉積的Aβ斑塊也明顯減少。水迷宮及場(chǎng)