Hippo-TAZ信號通路對細(xì)胞生長調(diào)控的研究.pdf

1、HippoPathway是首先在果蠅中發(fā)現(xiàn)的一個新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,通過協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡在果蠅發(fā)育過程中起到控制細(xì)胞數(shù)量和器官大小的作用。其核心部分由一個級聯(lián)的激酶系統(tǒng)構(gòu)成,通過磷酸化下調(diào)Yorkie的轉(zhuǎn)錄激活作用,從而達到控制細(xì)胞數(shù)量和器官大小的作用。該機制的失效將導(dǎo)致果蠅器官龐大和組織的腫瘤樣生長。在哺乳動物細(xì)胞中存在和果蠅高度保守的HippoPathway,構(gòu)成該信號通路的各編碼基因在多種人類腫瘤組織中存在表達沉默或功能喪失的

2、突變,并且絕大多數(shù)已被認(rèn)為具有腫瘤抑制基因的作用。TAZ是一個轉(zhuǎn)錄激活因子,是Yorkie在哺乳動物中的同源蛋白之一,我們的研究首次證明了TAZ是哺乳動物細(xì)胞中HippoPathway的下游作用因子。我們的研究發(fā)現(xiàn)TAZ具有四個保守的HXRXXS基序。Lats2是果蠅Wts的同源蛋白,通過磷酸化該基序中的絲氨酸,形成14-3-3蛋白的結(jié)合位點,從而將TAZ限定在細(xì)胞質(zhì)中。破壞這一磷酸化作用將使TAZ處于持續(xù)激活的狀態(tài),進入細(xì)胞核激活下游

3、基因的轉(zhuǎn)錄最終刺激細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)EMT(Epithelial-MesenchymalTransition)并促進細(xì)胞遷移。我們的研究還證明了TEAD家族是介導(dǎo)TAZ功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。我們在TAZ的序列中發(fā)現(xiàn)了影響與TEAD結(jié)合的關(guān)鍵位點,突變該位點將破壞兩者的結(jié)合或者將TEAD沉默都能抑制TAZ刺激細(xì)胞增殖、誘使EMT和促進細(xì)胞遷移的癌變轉(zhuǎn)化功能。我們的發(fā)現(xiàn)建立了TAZ與Hippopathway的聯(lián)系,對于闡明HippoPathway