CD147促進胰腺癌干細胞耐藥性的機制研究.pdf

1、胰腺癌是目前死亡率位居第四的消化系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高，預后極差。胰腺癌化療的一線藥物是吉西他濱，但大部分胰腺癌患者對吉西他濱存在內在性及獲得性耐藥，治療效果不理想，因此胰腺癌耐藥機制的研究對于改善胰腺癌的治療現(xiàn)狀具有十分重要的意義。胰腺癌干細胞具有無限的自我更新能力和分化潛能，能夠在體內外形成新的腫瘤，對放療和化療具有高度的抵抗性，因此胰腺癌干細胞的存在，可能導致了胰腺癌化療耐藥現(xiàn)象的產生。前期研究結果表明，CD147能夠調節(jié)胰腺癌細胞

2、對吉西他濱和順鉑的藥物敏感性，還可以上調胰腺癌干細胞的比例和體內外的成瘤能力。因此，CD147可能通過影響胰腺癌干細胞進而促進胰腺癌細胞的耐藥性。
　　第一部分實驗，研究結果表明，吉西他濱處理胰腺癌細胞后，ALDH+胰腺癌干細胞比例、CD44+CD133+胰腺癌干細胞比例、CD44+CD24+細胞和CD44+ESA+細胞比例都明顯升高。使用較高濃度的吉西他濱連續(xù)處理胰腺癌細胞，篩選出胰腺癌細胞中的內在耐藥細胞，內在耐藥細胞中CD4

3、4+CD133+胰腺癌干細胞的比例較親本非耐藥細胞明顯升高，表明胰腺癌干細胞在胰腺癌耐藥性中發(fā)揮重要作用。此外，吉西他濱處理胰腺癌細胞后，胰腺癌細胞中線粒體的含量和活性氧的含量均明顯升高，提示胰腺癌細胞線粒體的功能增強。與活性氧含量較高的胰腺癌細胞相比，活性氧含量較低的胰腺癌細胞對吉西他濱較不敏感，因此胰腺癌細胞能否清除細胞中過量的活性氧，可能是胰腺癌細胞耐藥的關鍵；活性氧含量較低的癌干細胞亞群可能導致了胰腺癌細胞的化療耐藥。
　

4、　第二部分實驗，研究結果表明，吉西他濱處理胰腺癌細胞后，CD147表達顯著升高；同時，在胰腺癌內在耐藥細胞中，CD147表達同樣顯著升高。與CD147低表達胰腺癌細胞相比，CD147高表達胰腺癌細胞對吉西他濱敏感性下降，表明CD147能夠促進胰腺癌細胞對吉西他濱的耐藥性。此外，細胞表面CD147表達與胰腺癌干細胞比例正相關，提示CD147分子在胰腺癌干細胞介導的耐藥性中發(fā)揮重要作用。上述結果表明，CD147分子在胰腺癌細胞的內在耐藥中發(fā)

5、揮重要作用。在穩(wěn)定干涉和誘導干涉CD147表達的胰腺癌細胞中，CD147表達水平的下降顯著抑制了胰腺癌細胞的成瘤能力和體內胰腺癌細胞移植瘤的生長。進一步的實驗結果表明， CD147分子表達于胰腺癌細胞線粒體中；干涉CD147分子后，胰腺癌細胞線粒體中CD147表達下降，體內胰腺癌細胞移植瘤細胞中線粒體顯著含量下降。這些結果表明，CD147分子可能通過上調胰腺癌細胞線粒體的數(shù)量與功能，調節(jié)胰腺癌干細胞對吉西他濱的藥物敏感性。
　　綜