尼扎替丁注射液在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的：建立高效液相色譜法測定人血漿和尿樣中尼扎替丁濃度的方法。研究健康受試者單次和多次靜脈滴注尼扎替丁注射液(100mg)后的血藥和尿藥藥代動(dòng)力學(xué)特征，計(jì)算其在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，描述其在體內(nèi)的分布、代謝、排泄規(guī)律，并對該劑量靜脈滴注后的安全性進(jìn)行初步評價(jià)，為制定Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案及臨床用藥提供依據(jù)。
　　 方法：本試驗(yàn)采用平行設(shè)計(jì)，篩選10名健康志愿受試者(男女各半)，按體重隨機(jī)排序，單次(100mg)和多次(100mg

2、/次，3次/日，連續(xù)用藥6天)靜脈滴注尼扎替丁后，采集血樣和尿樣。色譜柱為Diamonsil C18(150×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相：V∶V=乙腈∶0.05mol/L K2HPO4(含三乙胺1.0％v/v，用85％磷酸調(diào)pH至6.5)=17∶83，流速為0.9mL/min；柱溫：40℃；DAD檢測器，檢測波長320nm。采用RPHPLC-UV法，以水楊酸為內(nèi)標(biāo)測定尼扎替丁血藥及尿藥濃度，DAS軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
　　 結(jié)

3、果：1、尼扎替丁血藥濃度在0.0117～6μg/mL范圍內(nèi)具良好線性關(guān)系(r=0.9999，權(quán)重W=1/C)，方法回收率在96.2％～105.2％之間，提取回收率在78.6％～81.3％之間，日內(nèi)精密度在2.0％～5.1％之間，日間精密度在2.0％～8.0％之間。尼扎替丁尿藥濃度在0.029～50μg/mL范圍內(nèi)具良好線性關(guān)系(r=0.9998)，方法回收率在97.8％～102.1％之間，提取回收率在95.7％～101.5％之間，日內(nèi)精

4、密度在3.9％～6.2％之間，日間精密度在2.6％～6.9％之間。尼扎替丁的最低定量限為0.0117μg/mL。
　　 2、尼扎替丁注射液在人體內(nèi)血藥藥代動(dòng)力學(xué)過程符合二房室模型。單次靜脈滴注尼扎替丁(100mg)后的血藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：Cmax2.726±0.619μg/mL，Tmax0.325±0.026h，t1/21.374±0.379h，AUC0-12h2.454±0.332μg·h/mL，AUC0-∞2.46±0.3

5、34μg·h/mL，MRT(0-t)1.477±0.235h，ke0.534±0.125h-1；尿藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：t1/21.179±0.298h，ke0.629±0.184h-1，12h尿累積排泄量為61.17±9.46mg。男性與女性藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 3、多次靜脈滴注尼扎替丁(100mg，tid，6d)后的血藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：Cmax2.936±0.843μg/mL，Tmax0.3

6、25±0.026h，t1/21.335±0.159h，AUC0-12h2.559±0.523μg·h/mL，AUC0-∞2.564±0.524μg·h/mL，MRT(0-t)1.482±0.165h，ke0.525±0.06h-1；尿藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：t1/21.373±0.188h，ke0.514±0.073h-1，12h尿累積排泄量為51.32±9.42mg。多次給藥3d后，尼扎替丁血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：Cmax2

7、.936±0.843μg/mL，Cmin0.034±0.013μg/mL，Cav0.316±0.064mg/L，DF9.123±1.222，AUCss2.527±0.515μg·h/mL，蓄積系數(shù)R1.012±0.005。結(jié)果顯示多次靜脈滴注尼扎替丁100mg后在正常人體內(nèi)沒有蓄積，與單次給藥相比，各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。尿藥法所得尿動(dòng)學(xué)參數(shù)與血藥濃度法參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：本試驗(yàn)色譜

8、條件下，生物樣品中內(nèi)源性雜質(zhì)對藥物測定無干擾，確保了分析方法的專一性和分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。方法學(xué)考察各項(xiàng)指標(biāo)均符合SFDA2005年頒布的《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》質(zhì)量控制要求。本試驗(yàn)所建立的HPLC法簡便、快捷、靈敏、準(zhǔn)確，適用于尼扎替丁臨床藥代動(dòng)力學(xué)的研究。
　　 尼扎替丁注射液在人體內(nèi)血藥藥代動(dòng)力學(xué)過程符合二房室模型。多次給藥后體內(nèi)不會(huì)蓄積，尼扎替丁主要以原形經(jīng)腎臟排泄，12h內(nèi)約60％的尼扎替丁以原形經(jīng)尿液