抗?jié)兯帄W美拉唑工藝雜質(zhì)的合成.pdf

1、奧美拉唑作為常用高效的苯并咪唑環(huán)類(lèi)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，可與胃壁細(xì)胞H+、K+-ATP酶共價(jià)結(jié)合，從而阻斷由各種刺激因素（組胺、乙酰膽堿、胃泌素等）引起的胃酸分泌終端步驟，產(chǎn)生強(qiáng)力的抑制胃酸分泌作用，在臨床上廣泛用于治療胃酸相關(guān)性的疾病。近年來(lái)我國(guó)的新藥審批和舊藥復(fù)審制度日趨完善，對(duì)藥物質(zhì)量管理的研究變得十分必要，精確全面的掌握藥物中雜質(zhì)的信息對(duì)于保證患者的用藥安全更加至關(guān)重要。
　　本文主要針對(duì)奧美拉唑在工藝生產(chǎn)中可能產(chǎn)生的三

2、種雜質(zhì)進(jìn)行定向合成研究，為奧美拉唑藥物的質(zhì)量研究提供符合要求的雜質(zhì)對(duì)照品，即雜質(zhì)Ⅰ:4-羥基奧美拉唑;雜質(zhì)Ⅱ:5-O-去甲基奧美拉唑;雜質(zhì)Ⅲ:N-CH3奧美拉唑。在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)合成條件的摸索和優(yōu)化，建立了合成這三個(gè)雜質(zhì)的合理有效的合成工藝路線(xiàn)。具體如下:(1)以?shī)W美拉唑硫醚作為反應(yīng)起始原料經(jīng)過(guò)去甲基化、氧化得到目標(biāo)雜質(zhì)Ⅰ:4-羥基奧美拉唑，即2-（（5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基）亞磺?；┘谆?3，5-二甲基-4(1)-吡

3、啶;(2)以6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇作為起始反應(yīng)原料，經(jīng)過(guò)脫甲基得到中間體Ⅱ再與相應(yīng)的吡啶鹽酸鹽反應(yīng)生成硫醚前體最后氧化獲得目標(biāo)雜質(zhì)Ⅱ:5-O-去甲基奧美拉唑，即2-（（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亞磺?；?1H-苯并咪唑-6-醇;(3)以?shī)W美拉唑硫醚為起始原料，先氧化得到奧美拉唑再進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到目標(biāo)雜質(zhì)Ⅲ: N-CH3奧美拉唑，即5-甲氧基-2-（（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基）