抗消化性潰瘍拉唑類藥物雜質(zhì)的合成.pdf

1、奧美拉唑和雷貝拉唑是治療消化性潰瘍的常見藥物，屬于質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，胃酸分泌的最后步驟是胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換，PPI阻斷了胃酸分泌的最后通道，抑制胃酸分泌，從而治療消化性潰瘍。其在工藝生產(chǎn)和儲存過程中，會發(fā)生一些副反應(yīng)，產(chǎn)生一些雜質(zhì)，直接或間接的影響著藥品的質(zhì)量，所以全面準(zhǔn)確的掌握藥物中雜質(zhì)的信息對于保證患者的用藥安全至關(guān)重要。
　　本課題的主要工作在于，通過查閱文獻(xiàn)，優(yōu)化合成路線，對已知結(jié)構(gòu)的奧美

2、拉唑雜質(zhì)(雜質(zhì)E:4-甲氧基-2-[[(RS)-(5-甲氧基-1H-苯并吡唑-2-基)亞硫酰基]甲基]-3，5-二甲基吡啶-1-氧化物和雜質(zhì)H:2-[(RS)-[（4-氯代-3，5-二甲基吡啶-2-二甲基]亞硫?；鵠-5-甲氧基-1H-苯并吡唑）和雷貝拉唑雜質(zhì)（2-（（（1H-苯并咪唑-2-基）亞磺?；┘谆?4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-1-氧化物）進(jìn)行定向合成。其中，吡啶-N-氧化物雜質(zhì)（即奧美拉唑雜質(zhì)E和雷貝拉唑雜質(zhì)）

3、的合成路線相似，都是經(jīng)過去鹽酸鹽、氮氧化、硫醚鍵的生成、硫醚氧化成亞砜產(chǎn)物，特別地，合成路線是通過新設(shè)計的“一鍋兩相法”來合成，具體就是5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑（或巰基苯并咪唑）的氫氧化鈉水溶液和上步生成的吡啶氮氧化物的二氯甲烷溶液，兩相攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，硫醚產(chǎn)物集中在有機相，分液操作即得產(chǎn)物，該方法與分步法相比顯著簡化了反應(yīng)步驟，提高了反應(yīng)效率;雜質(zhì)H經(jīng)過去鹽酸鹽、去甲基、酚羥基氯代、硫醚鍵生成、最后硫醚氧化成亞砜產(chǎn)物