晚期胃癌術后放化療楊林_第1頁
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文檔簡介

1、診治現狀,一高三低發(fā)病率高早期診斷率低(10%以下)手術切除率低(40~70%)五年生存率低(30~40%),胃癌現狀(1),胃癌是世界范圍第2常見腫瘤,日本第1高發(fā),其次哥斯達黎加、秘魯、巴西、中國、韓國、臺灣。2006年美國新診斷上消化道癌3.683萬例,胃癌 2.228萬例,死亡 1.143萬例。大部分患者確診時為局部晚期,術后復發(fā)率40%-65%;在日本,D2手術切除為標準治療,5年生存率>50%,手

2、術死亡率<2%;美國 MSKCC 報告— 199例局部復發(fā): 淋巴結轉移 48%,吻合口復發(fā)32%,胃床復發(fā)20%; 188例遠地轉移:肝轉移37%,肺轉移16%,骨轉移16%,淋巴結轉移 14%,腦轉移6%。 (2007 ASCO GI 腫瘤會議),胃癌現狀(2),近年來,北美報告胃癌的發(fā)病部位上移,位于食管-胃連接處的腺癌明顯增多; 日本分析過去15年171.7

3、萬例胃癌部位的變化: 胃上1/3腫瘤明顯增加特別是老年男性;男女兩性均可見胃中1/3腫瘤增加;所有年齡組患者胃下1/3腫瘤減少; 國內(北京)分析24年來近10萬人次胃鏡檢查的結果,胃癌的檢出率1.02%~2.36%,平均為1.64%,24年來檢出率無明顯變化。,胃癌現狀(3),北美SWOG的 INT0116 試驗證明胃癌術后輔助LV/5-FU聯合放療有存活益處,從而使之成為美國NCCN推薦可切除胃癌術后的標準治

4、療之一;英國MAGIC研究提示術前術后輔助ECF方案化療可提高胃癌病人存活率,也被推薦為標準治療;,有研究表明胃癌根治術后,40%~65%患者出現腫瘤局部復發(fā),復發(fā)部位包括瘤床、吻合口和局部淋巴結區(qū)域 International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2002,胃癌術后復發(fā)與存活(亞洲),早期胃癌復發(fā)率1.5%-13.7%,血源性播散

5、 多見,LNM其次,腹膜種植性轉移較少;進展期胃癌復發(fā)率 50%-70%,腹膜種植性 轉移多見,LNM其次,血源性播散較少。進展期胃癌術后復發(fā)轉移后中位生存期: 腹膜復發(fā) 24.7月 殘胃復發(fā)或區(qū)域淋巴結轉移 34.8月 肝臟等血行播散 16.8月 其他部位轉移 26月。,7,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg,

6、0;2014 Oct;219(4):664-75,美國多中心回顧性分析,,復發(fā)模式及比例,8,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,,17.3%,13.8%,11.3%,,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,復發(fā)時間與生存分析,中位復發(fā)時間2

7、7.7 月,5y OS局部區(qū)域:14.7%腹膜種植:9.9%遠處轉移:4.7%,,10,,D1/D2根治術+放療的復發(fā)模式,20-40%,,<10%,LRR,10-20%,,D1,D1+RT/D2,D2+RT,提高胃癌治療水平的途徑,外科技術的進步人群普查流行病學資料預防教育,改進現有治療新藥研究與開發(fā)了解腫瘤細胞生物學行為癌細胞基因研究方面的進展,2004 年美國臨床腫瘤年會將進展期胃癌術后輔助放、化療作為胃癌

8、術后治療的“金標準”,INT-0116: 隨機分組,,,單純手術,手術+化放療,隨機分組,胃癌根治術后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 總生存率,胃癌根治術后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 無復發(fā)生存率,胃癌根治術后同步化放療(RCT),Macdona

9、ld JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,16,,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌賁門癌 90%<D2根治性切除術,韓國回顧性多中心研究 990例 II-IV期M0胃癌 D2根治性切除術,ARTIST研究 458例 D2根治性切除術,,,,,,2014,,ARTIST研究更新 腸型,LN(+),胃癌術后放療適應癥,,胃癌術后放療的循證,INT-0116

10、 556例 IB-IV期MO胃癌賁門腺癌 R0切除術 D0: 54% D1: 36% D2: 10%,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,,胃癌術后放療的循證,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌賁門腺癌 R0切除術,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,,胃癌術后放療的循證,

11、INT-0116 病例資料(1991-1998),,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,,INT-0116 無復發(fā)生存,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術后放療的循證,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,,INT-0116 總生存,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術后

12、放療的循證,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,,INT-0116 失敗模式,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術后放療的循證,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,,INT-0116 術后同步放化療提高生存率 推薦為T3、4/N+胃癌/賁門癌術后輔助治療,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術后

13、放療的循證,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,2006年07至2009年01月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的胃癌術后患者資料,按照患者接受的治療措施分為術后同步放化療組(33例)和單純化療組(33例)。,,66例進展期胃癌術后患者分組資料比較(例) 內容 單純化療組 同步放化療組 ?2 P值 N

14、33 33性別 男 26 20 2.58 0.108 女 7 13部位 近1/3端 20 18 0.25 0

15、.618 遠2/3端 13 15分期 II 9 9 2.12 0.347 IIIA 16 11 IIIB 8 13手術方式

16、 D1術式 12 9 0.629 0.428 D2術式 21 24病理類型 中分化及低分化腺癌 22 28 2.97 0.085 粘液腺癌及印戒細胞癌 11

17、 5,,,研究對象與方法,同步放化療組,術后2周FOLFOX4方案奧沙利鉑85mg/m2d1+亞葉酸鈣200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持續(xù)泵入22小時d1d2,,,休息2周,同步放化療放療第1天開始行FOLFOX4方案同步化療每3~4周重復,,FOLFOX4方案化療2~3個周期,結束后,注意:放化療期間預防性應用止吐、抑酸藥物、胃粘膜保護劑及營養(yǎng)支持治療。,研究對象與方

18、法,單純化療組,術后2周FOLFOX4方案奧沙利鉑85mg/m2d1+亞葉酸鈣200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持續(xù)泵入22小時d1d2。每三周一次,共6—8個周期。,注意:化療期間預防性應用止吐、抑酸藥物、胃粘膜保護劑等治療。,研究對象與方法,靶區(qū)與劑量,靶區(qū),劑量,CTV主要包括瘤床(根據術前上消化道造影、CT、術中銀夾確定)、吻合口、部分殘胃、區(qū)域淋巴結等。PTV在CTV

19、的基礎上外放0.5~1cm。,95%PTV劑量為DT45~50.4GY,常規(guī)分割,1.8Gy一次,每周5次。危及器官限制劑量:脊髓<45 Gy、2/3單腎<20 Gy、60%肝臟<30 Gy、心臟V30≤40%、盡量減少小腸的照射劑量。,放療靶區(qū),部分殘余的胃瘤床(治療前腫瘤所在的范圍)區(qū)域淋巴結,胃癌術后放射治療靶區(qū)-殘胃,,平衡殘胃復發(fā)風險和正常組織放射治療并發(fā)癥(一側腎2/3必須在照射野外),N+:需照射殘

20、胃T3/T4N0:病理證實切緣<5cm,需照射殘胃,,,,中1/3胃: 殘胃+相鄰胰體,下1/3胃: 殘胃+胰頭+胰體+十二指腸第1、2部,上1/3胃: 左半橫膈,胃癌術后放射治療靶區(qū)-瘤床,隨訪 患者術后2年內每3個月返院隨訪1次,后每6個月1次。如未按時返院隨訪則采用電話,信件方式隨訪。隨訪至2014年1月31日,隨訪時間8個月~86個月(中位隨訪月數47個

21、月)。 共有4例失訪,單純化療組和同步放化療組各2例,隨訪率為93.9%。,,同步放化療組和單純化療組總生存時間的Kaplan-Meier法生存曲線,同步放化療組1、3、5年生存率分別為97%、87.9%、48.5%,單純化療組分別為90.9%、60.6%和33.3%,?2=5.92,P=0.015,差異有統(tǒng)計學意義,OS,,同步放化療組1、3、5年無瘤生存率分別為78.8%、66.7%、48.5%,單純化療組分別為69.7%、4

22、5.5%、33.3%,?2=7.41,P=0.006,差異有統(tǒng)計學意義。,PFS,DFS,結 果,COX模型分析 因 素 回歸系數 標準誤 風險度(95%CI) P值 治療方法 -1.321 0.160 1.781(1.483~2.102) <0.001 部 位 0.597

23、 0.097 0.543(0.231~0.858) 0.012 分 期 0.401 0.105 1.407(1.236~1.764) 0.004,,,,選擇年齡、性別、部位、分期、手術方式、治療方法指標進行COX模型分析,發(fā)現治療方法、腫瘤部位、腫瘤分期對生存時間有顯著影響。,胃癌的放療:以同步放化療為主,放療同時加用化療可起到放療增敏和協(xié)同殺傷作用

24、術前、術后或姑息性放療是胃癌治療的一部分術前放療可改善局控率和生存率術后放療降低局部復發(fā)率對于局部無法切除的胃癌,放療聯合5-FU可提高生存率,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013,適用對象,第一診斷為胃癌,符合以下情形:1. 無法切除的局部晚期胃癌;2. 手術困難的局部晚期胃癌推薦術前放化療;3. D1術后或局部復發(fā)高

25、?;颊?應推薦術后放化療;4. 或符合姑息性放療指征,無放療禁忌。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013.,NCCN指南建議:,建議采用CT模擬定位及三維適形放療;使用固定裝置部分患者適用IMRT推薦劑量:45-50.4 Gy,每日分割劑量為1.8 Gy照射范圍及對重要臟器的保護聯合化放療(術前/術后聯合化放療):宜采用以5

26、-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他濱為基礎方案的同步化放療SiewertⅠ型和Ⅱ型腫瘤應該與食管癌放療指南相對照使用,SiewertⅢ型則需要根據臨床不同情況,考慮對照食管癌或者胃癌放療指南。可根據腫瘤負荷的位置做相應更改。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013,胃癌術后輔助治療建議,,切緣陰性,低復發(fā)(局限于胃壁,淋巴結陰性),觀察

27、,高復發(fā)(穿透胃壁,淋巴結陽性),術后放化療預防復發(fā),切緣殘留,放療加化療(ⅠⅡ期試驗),不可切除,術前新輔助治療(放療+化療),切除術/IORT,術后姑息性化療,,,,,,,,,,,,,,,入選標準:,ResectedStage IB-IV M0,,Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma,,,,,5FU/LV,,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,,,,

28、,5FU/LV,,,,,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,胃癌術后輔助放化療SWOG9008 (INT-0116研究),281例,275例,大部分腫瘤位于胃遠端20%為賁門癌69%為T3~4 期85%有淋巴結轉移,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,主要研究終點: OS, RFS次要研究終點: 安全性,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,

29、5FU/LV,INT-0116: 病人特點,胃癌根治術后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 部位,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT-0116研究:術后同步放化療提高OS與RFS,復發(fā)部位,總生存率,無復發(fā)生存率,15年長期隨訪,OS、RFS仍然獲益明顯,Stephen RS et al, J Clin On

30、col ,2012,30:2327-2333.,INT0116試驗毒性反應,,D2根治術后是否還需要做輔助性同步化放療?,,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術后放化療: ARTIST,病理證實胃癌D2根治術,R0切除病理T2b-4N+M0>16歲, ECOG 0-1耐受化療和放療,入組條件,D1根治術R1切除IA-IB(T2aN0)M1或遠轉,排除條件,,D2 resected

31、GCN = 458,6周期XP化療Xeloda 1000 mg/m2 bid d1–14Cisplatin 60 mg/m2 day 1 q3w,Xeloda 1625 mg/m2/day + RT 45 Gyfor 5 weeks,XP 2 cycles,XP 2 cycles,,,RANDO MISATION,主要觀察目標: 3-年DFS次要:OS, 安全性,Lee et al. JCO, 30

32、:268, 2012,胃癌D2術后放化療: ARTIST,,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術后放化療: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術后放化療: ARTIST,計劃227例事件發(fā)生,實際發(fā)生127例,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術后放化療: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,

33、胃癌D2術后放化療: ARTIST,全組病人,淋巴結陽性組,3年DFS 78.2%,3年DFS 74.2%,3年DFS 77.5%,3年DFS 72.3%,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術后放化療: ARTIST,亞組分析結果,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術后放化療: ARTIST,失敗部位,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術后放

34、化療: ARTIST,耐受性,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術后放化療: ARTIST,毒副作用,術后輔助治療XP 可耐受 XP+放療未明顯增加毒性反應 大部份患者完成術后輔助治療 化放療未顯著改善DFS 化放療可能改善III-IV期或淋巴結陽性DFS 有待長期隨訪結果,觀察OS,ARTIST: 初步結論,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,IB-II期占60%, 這組

35、病人D2術生存率較高, 為低危病人, 術后放化療獲益小。 檢出淋巴結數高達40個,可能低估了普通人群局部區(qū)域復發(fā)風險。 隨診時間短,事件少。,ARTIST: 值得探討的問題,結論,CRT 對于提高D2根治切除術后胃癌患者無統(tǒng)計學差異在XP方案輔助化療基礎上加放療并不明顯增加毒性研究人員計劃隨后進行III期試驗ARTIST II,比較D2淋巴結清掃術后病理淋巴結陽性疾病患者中化療vs.放化療的療效,ARTIST II: 可切除胃癌

36、淋巴結陽性患者D2術后輔助化療與同步放化療的III期研究,NCT01761461,S-1 40-60mg d1-28 q6w * 8療程,D2 根治胃及GEJ癌stage II, III (AJCC 2010) with any Nn=1000,主要終點: 3年無病生存率2013-2016,,隨 機化,S-1 40-60mg d1-28 q6w1 療程,S-1 40mg d1-14 d22-35 + 放療 45

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