基因、環(huán)境暴露與疾病

1、基因、環(huán)境暴露與疾病,主講人:黃紋娟臺大微生物所碩士日期:2008年10月16號,,基因概述基因與疾病之相關性基因、環(huán)境暴露與疾病之相關性,,什麼是基因？,,基因是一段具有特殊功能的DNA (去氧核糖核酸)，為控制性狀的基本遺傳單位，可由一代傳到下一代。,http://biotech.nstm.gov.tw/08/083.asp?str=Genetic%20Map,,什麼是DNA?DNA (去氧核醣核酸) 由核苷酸重複排列組成

2、的長鍊聚合物。,四種核苷酸,核苷酸:指一個核苷加上一個或多個磷酸基團。核苷:指一個鹼基加上一個糖類分子。鹼基:Adenine A 腺膘呤 Thymine T 胸腺嘧啶 Cytosine C 胞嘧啶 Guanine G 鳥糞膘呤,,http://zh.wikipedia.org/wiki/Image:DNA_chemical_structure_zh.png#filehistory,,四種鹼基間存在著一個規(guī)則，A與T相

3、對應，G與C相對應，而膘呤與嘧啶間的氫鍵力量能使DNA分子穩(wěn)固。因為核苷酸只含有一個鹼基，所以我們常以A、T、C、G的縮寫來代表核苷酸。而DNA上鹼基排列的次序，即稱為DNA的序列。,http://biotech.nstm.gov.tw/02/023.asp,,James Dewey Watson,Francis Harry Compton Crick,http://www.nlm.nih.gov/visibleproofs/gall

4、eries/technologies/dna_image_7.html andhttp://biology.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371%2Fjournal.pbio.0020419&ct=1,,http://www.pbs.org/wgbh/nova/photo51/anat-flash.html,DNA-雙股螺旋結構,htt

5、p://en.wikipedia.org/wiki/Image:DNA_orbit_animated.gif,中心法則,DNA,RNA,蛋白質(zhì),,,,轉錄,轉譯,複製,http://biotech.nstm.gov.tw/03/032.asp,染色體構造圖,activity.ntsec.gov.tw/.../content/gene_cc5.html,,人類有23對染色體，其中有22對為體染色體，2條為性染色體。在人類的所有染色體上，

6、約存在著20000-25000個基因，而且每對染色體上，存在的基因種類及數(shù)量並不相同。有時單一個基因便能控制一種性狀的表現(xiàn)，然而，大部分的生理性狀，都是由一系列相關的基因一同調(diào)控而表現(xiàn)的。,人類基因體計畫,美國科學家Renato Dulbecco在1985年時提出美國政府1990年正式地推行目的: 透過國際實驗室的合作，描繪出人類基因體的遺傳圖和物理圖，並且定出人類DNA的全部核苷酸序列。2000年完成了人類基因的定序草圖，並將基因

7、資訊公開在美國國家生物資訊中心（NCBI）的基因資料庫裡。,http://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw,人類基因體計畫的重要發(fā)現(xiàn):,人類基因的數(shù)目遠少於預期，基因大約有20000-25000。序列重複多：在人類基因體中，98%以上序列都是所謂的“垃圾DNA”(ju

8、nk DNA)，分佈著300多萬個長片段重複序列。新研究發(fā)現(xiàn)，這些重複DNA與演化、發(fā)育有關，值得進一步研究。,http://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw,人類基因體計畫的重要發(fā)現(xiàn):,DNA為多型性(polymorphism)大多數(shù)對於人類遺傳變異的研究集中在單一核苷

9、酸多型性（single nucleotide polymorphisms；SNPs），也就是DNA中的個別鹼基變換?？茖W家分析估計，在人類的真染色質(zhì)（富含基因的染色質(zhì)）中，平均每100到1000個鹼基會出現(xiàn)1個SNPs，不過密度並不均勻。,http://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%B5%84&varian

10、t=zh-tw,,單核苷酸多型性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）:DNA序列上發(fā)生的單個核苷酸鹼基之間的變異，在人群中這種變異的發(fā)生頻率至少大於1％?；蛲蛔儯℅ene Mutation）: DNA序列上發(fā)生的單個核苷酸鹼基之間的變異，在人群中這種變異的發(fā)生頻率至少小於1％。,,基因型:一個生物體內(nèi)所包含的基因，即該生物的細胞內(nèi)所包含的、特有的那組基因。表現(xiàn)型:某一特定的物

11、理外觀或成分。例如:一個人耳垂是否分離、植物的高度、人的血型等。,基因變異與疾病,單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳疾病。例如:唐氏癥、苯酮尿癥等。多重基因與環(huán)境共同影響所造成的遺傳疾病。例如:許多種類的癌癥。,http://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E9%81%BA%E5%82%B3%E6%80%A7%E7%96%BE%E7%97%85&variant=zh-tw,單

12、一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳疾病,唐氏癥:第21對染色體的三體現(xiàn)象，會導致包括學習障礙、智能障礙和殘疾等高度畸形。苯酮尿癥（phenylketonuria，PKU）是一種可遺傳的胺基酸代謝缺陷，患者肝臟中缺乏苯丙氨酸羥化酶，使得食物中的苯氨酸無法轉化為酪氨酸，而是經(jīng)轉氨酶的作用轉化為苯丙酮酸，從而影響患者的大腦發(fā)育，從而引起智力障礙，並使患者出現(xiàn)皮膚白化、頭髮變黃、尿液有鼠臭味等徵狀。,http://zh.wikipedia

13、.org/w/index.php?title=%E5%94%90%E6%B0%8F%E7%97%87&variant=zh-twhttp://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E8%8B%AF%E9%85%AE%E5%B0%BF%E7%97%87&variant=zh-tw,基因變異與疾病,單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳疾病。例如:唐氏癥、苯酮尿癥等。多重基因與環(huán)境共

14、同影響所造成的遺傳疾病。例如:許多種類的癌癥。,,為何不是所有吸菸者會得肺癌？為何有些婦女比其他人容易得乳癌？,基因易感性,與疾病發(fā)生相關的基因可稱為易感性基因（Susceptibility Gene），而這些基因，因為個體的差異會有不同的型別，經(jīng)流病研究顯示，某種特定的基因型較易產(chǎn)生疾病，其發(fā)生率比一般人高，稱為易感性基因型。,基因 、環(huán)境暴露與疾病,生物標誌（Biomarkers）: 泛指可以利用任何生物分析方式來測量正常

15、人體生理反應、疾病發(fā)展過程、藥物生理反應及藥物安全性等，同時可以提供做為臨床上決策依據(jù)的生物特徵，例如代謝的中間產(chǎn)物、基因表現(xiàn)或是蛋白質(zhì)表現(xiàn)等。,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,基因 、環(huán)境暴露與疾病,環(huán)境暴露,體內(nèi)劑量,生物效應劑量,臨床前期生物效應,臨床疾病,媒介或代謝物,DNA鍵結物蛋白質(zhì)鍵結物,基因突變致癌基因活化

16、腫瘤抑制基因活化微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,易感受性,基因性/代謝性（ＣＹＰｓ，ＧＳＴ，ＮＡＴ，ＵＧＴ）ＤＮＡ修復營養(yǎng)條件免疫條件,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,生物標誌,暴露標誌效應標誌易感性標誌,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January

17、 1994,暴露標誌,暴露環(huán)境中，外來化學物質(zhì)（Xenobiotic compound）的含量及其與生物體之間之交互作用評估方法：監(jiān)測周遭環(huán)境之化學和物理物質(zhì)分析（如食物、空氣、水和土壤分析），測量生物體內(nèi)（如血液和尿液）外來化學物質(zhì)等。,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,基因 、環(huán)境暴露與疾病,環(huán)境暴露,體內(nèi)劑量,生物效應劑量,

18、臨床前期生物效應,臨床疾病,媒介或代謝物,DNA鍵結物蛋白質(zhì)鍵結物,基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,易感受性,基因性/代謝性（ＣＹＰｓ，ＧＳＴ，ＮＡＴ，ＵＧＴ）ＤＮＡ修復營養(yǎng)條件免疫條件,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,,常見之致癌物質(zhì),芳香族胺（aromatic amines）、亞硝胺（ni

19、trosamines）、含氯碳氫化合物（chlorinated hydrocarbons）、多環(huán)芳香烴（polycyclic aromatics）、放射性核種（radionuclides）、金屬粉塵（metal dusts）、黴菌（molds），和類固醇激素（steroid hormones）,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,效應

20、標誌,包含早期疾病發(fā)生前驅物或其他可能損害健康之事件發(fā)生。效應標誌著重於持續(xù)性的健康損害及可偵測出其含量。早期對於暴露之反應包括器官或組織功能改變、基因突變，或染色體損害等。,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,基因 、環(huán)境暴露與疾病,環(huán)境暴露,體內(nèi)劑量,生物效應劑量,臨床前期生物效應,臨床疾病,媒介或代謝物,DNA鍵結物蛋白

21、質(zhì)鍵結物,基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,易感受性,基因性/代謝性（ＣＹＰｓ，ＧＳＴ，ＮＡＴ，ＵＧＴ）ＤＮＡ修復營養(yǎng)條件免疫條件,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,,易感性標誌,個體或群組差異影響自身對於環(huán)境因子之反應。易感性標誌包含個體本身之基因特性和健康狀況，因此導致對於外來物質(zhì)有其不同的反應

22、。,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,基因 、環(huán)境暴露與疾病,環(huán)境暴露,體內(nèi)劑量,生物效應劑量,臨床前期生物效應,臨床疾病,媒介或代謝物,DNA鍵結物蛋白質(zhì)鍵結物,基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,易感受性,基因性/代謝性（ＣＹＰｓ，ＧＳＴ，ＮＡＴ，ＵＧＴ）ＤＮＡ修復營養(yǎng)條件免疫條件,Enviro

23、nmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,,易感性標誌,第一型:個體差異導致體內(nèi)新陳代謝反應不同（此反應可解除或增加化學物質(zhì)毒性）第二型:個體基因多型性造成細胞修護ＤＮＡ損害之能力不同第三型:先天性遺傳基因變異增加致癌風險,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1,

24、January 1994,易感性標誌,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,第一型,第二型,第三型,第一型-化學物質(zhì)之代謝Phase I 與Phase II 酵素代謝關係示意圖,第一型-化學物質(zhì)之代謝,Glutathione S-transferase （GST）酵素中常見GSTM1之基因多型性。Glutathione S-tran

25、sferase M1（GSTM1）：可解除環(huán)境當中致癌物之毒性，例如香菸中的多環(huán)芳香烴。GSTM1之基因型: 對偶基因皆有，至少含有一個，對偶基因皆缺失。研究顯示，GSTM1對偶基因皆缺失會增加吸菸者膀胱癌的罹患率；反之對偶基因皆有會增加保護作用。,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,第二型-DNA傷害之修復,GSTM1可清除自由

26、基保護細胞DNA損傷。結果顯示，含有GSTM1基因的人，比沒有GSTM1基因的人耳蝸功能較佳，GSTM1可保護耳蝸聽覺受器 細胞抵抗噪音所造成的傷害。Rabinowitz et al. (2002) 証實GSTM1 基因缺失與噪音性聽力障礙之間可能有相關。,Hearing Research 173, p164-171, 2002,第三型－先天性遺傳基因變異,遺傳因素是罹患乳癌的重要因素之一。家族成員擁有BRCA-1或BRCA-2致

27、癌基因並且發(fā)生突變的結果。BRCA-1 或BRCA-2 致癌基因突變，是罹患乳癌的最高風險之一。帶有這種突變基因的婦女，終其一生罹患乳癌的風險高達百分之八十。環(huán)境、飲食習慣、生活形態(tài)也可能影響婦女罹患乳癌風險。例如 :適量且長期的運動及低脂飲食會降低罹患乳癌的風險。,Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,,Environmental

28、 Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994,常見基因多型性之檢測方法,限制片段長度多型性（RFLP）聚合酶鏈鎖反應（ PCR ）單核苷酸多型性（SNP）,限制片段長度多型性（RFLP）,vschool.scu.edu.tw/.../genetics/ge073.htm,聚合酶鏈鎖反應（ PCR ）,http://zh.wikipedia.org/w/index.p