腎性貧血的治療及低反應

1、,,,,Early Anemia Treatment in Patients with Renal Insufficiency,腎性貧血的治療及低反應,,75,3,,,,,血 小 板,淋巴細胞,凝血機制,貧 血,血液系統(tǒng)多種功能障礙,,慢性腎功衰竭 CRF,終末期腎臟病 ESRD,,,4,促紅細胞生成素缺乏 BFU-E CFU-E 抑制紅細胞生成因子 精胺

2、PTH 核酸酶 紅細胞壽命短促 各種紅細胞干擾物質 鐵缺乏 營養(yǎng)不良 葉酸缺乏 CRF限制蛋白 透析中葉酸丟失 鋁中毒 干擾鐵代謝 血量的丟失 胃腸出血 血透丟失 采血 骨髓纖維化 (PTH>1000pg/ml) 炎癥狀態(tài),腎性貧血原因,,5,,,Hct,,空氣氧量心肺功能血

3、容 量HB 濃 度氧親合力,,EPO,,腎腎血氧流耗量量,骨髓干細胞 ：BFU-E ? CFU-E ? 紅系前體細胞,,,,,,合成EPO,90%,CCr<20-30ml/min,6,早期腎功不全 ERI概念問題,患者在需要透析時才就診的比例美國 30-45% 日本 28-37%加拿大 25-46% 歐洲 24-51%,病程進展至終末期且需要血液凈化治療前的疾病發(fā)展過程,?于CRF進入到

4、ESRD的早期診斷問題 ?腎功損害到何種程度需要看腎科醫(yī)生,,5,臨床研究有95% 開始透析后貧血才得到關注/改善而其中有85% 血紅蛋白濃度 已經(jīng)小于10g/dl52% 血紅蛋白濃度 已經(jīng)小于 9g/dl,歐洲貧血治療 調查指出 European Survey on Anaemia Management,,病人進入腎功衰竭/透析前的腎功能不全,真實反映了臨床實際能實施治療并獲得效果的實際情況,為病人提供治療的更好的時機.

5、,早期腎功能不全,Early Renal Insurficiency ERI,8,貧血與ESRD死亡率的關系,Madore 18792 ESRD Hgb ? 8g/dl 死亡率較 Hgb>11g/dl 高2倍Collins 74598 ESRD 死亡危險系數(shù)（vs Hct 30-33%） Hct < 27% 1.51 Hct 27-30% 1.20

6、Hct 33-36% 0.90Rinapie 345ESRD 透析前Hct ? 33% 死亡危險系數(shù)增加2.9倍,,8,CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響,,ESRD的首位死因 40%,心血管病 33-51%腦血管病 21-27%感染 14-19%營養(yǎng)不良 3-11%腫瘤

7、 0.7-6%,多種因素的整合信號刺激,但在CVD中血流動力學是主導因素, 在ESRD時貧血所致的容量負荷,心血管結構,功能等的病理生理作用是最重要的因素.,,,Robert J . Blood ,1996,9,,,,,,,,,,,,,,,Mereno F. Nephrol Dial Transplant 1996;11:125-129,左室心肌指數(shù),健康者 非透析CRF 透

8、析病人,,N=38 54PD 30HD N=59,78.7g/m2 120.5g/m 2 136.8g/m2,CRF貧血的 早發(fā)心肌病變,N=143,,1501251007550250,LVI,10,,,,,,,,,,組織纖維化鈣鹽沉積左室硬度增加心律失常血流動力學不穩(wěn),組織纖維化組織鈣化動脈僵硬體循環(huán)高血壓動脈粥樣硬

9、化,代償性LVH /重構 代償性A肥厚/重構,左室張力 動脈壁張力,動脈內徑/容積 動脈內徑/容積,心作功及排血,,,貧 血,尿毒癥,,,,CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響,代償及代償不良,Fabien M Nephrol Dial Transplation 1992:7:7-35

10、,代償不良肥厚 動脈硬化,,11,貧血所致LVH與CRF的生存率,Foley 432 HD within 1 mths向心性LVH 41% 進展至死亡時間38個月左室擴張LVD 28% 進展至死亡時間38個月收縮功能受損 16% 進展至死亡時間19個月對 照 組 15% 無死亡病例,,,12,,,,,430HD,Expressed as the effect

11、 of a decreasein mean Hb level of 1g/dl,Outcome Odds RatioConcentric LVH 1.32(0.022)LV D(dilatation) 1.49(0.039)Systolic Function 1.55(0.048)

12、Cardiac failure 1.28(0.003)IHD Not associatedDeath 1.25(0.037),41 mths followed-up,,CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響,Levin等 175 PreHD SCr403?207

13、81;mol/L Hct 28-33% LVH 38.9% SCr223?112µmol/L Hct >33% LVH 22.3% Rirpei等 245 CRFSBP增高5mmHg LVH的危險性增加3%CCr下降5ml/min LVH的危險性增加3%Hgb下降1g/dl LVH的危險性增加6%,,15,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,15,50,CCA-D ( mm/m2 ),1,2.5,R=0.35P=0.0001,CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響,ESRD患者Hct與頸總動脈內徑相關性,Hct,,16,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,15,50,CCA-end-ml ( mm/m2 ),650,250,R=0.37P=0.0001,CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響,Hct,,ESRD患者Hct與頸總A內膜中層厚度相關性,,450,17,,,,,

16、,,,,,,,,,,正常 41%向心 LVD 16%收縮 性LVH 28% 功能減退,死亡率,108642,,,,New IHDNew HFDeath>2y,CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響,開始透析時Hb平均8.8g/dl,透析中Hb平均降低1g/dl即與下列各首發(fā)事件顯著相關 n=334,Edmond O Salford royal h

17、ospital NHS trust,Salford.UK,,,,1 1 1,5.3,3,1.8,6.6,6.5,3,2.9,9.5,3.5,18,,,,,6050403020100,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30,Death / MI possibility %,Time Randomized,Low Hbgroup,No

18、rmal Hb group,CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響,Hb與死亡/首次非致死性心梗的相關性,Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590,1233MHD,19,因素LVH與腎功能的關系,CRF貧血對心血管的影響,20,EPO 對心血管系統(tǒng)的影響,1233MHD ( IHD,CHF )EPOgroup 681 tHct 42% Ctrlgroup 615

19、 mHct 30%Time 3y ( 29menths )End-point Death 1stMI Result: EPOgroup Death 183 MI 19 Ctrlgroup Death 150 MI 14,不同靶值的多中心研究,,,,Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590,

20、P<0.05,21,心肌受損與平均生存時間,收縮功能受損 38個月向心性LVH 48個月左心室擴張 56個月正常超聲心動圖 >66個月,延緩病情進展/CVD提供治療的機會,腎性貧血 對心血管的影響,,,22,CRF貧血的后果-生活質量的影響,疲勞倦怠 食欲下降體能減退

21、 精神抑郁認知力下降 性功能障礙代謝內分泌異常 食欲消化功能下降,,23,EPO使用前后 Hct水平與氧耗量間關系,,Nathan W Levin 1997,24,,rHuEPO 治療后癥狀改善,,,Estacles.E,R. N=1022,,,,,,,,,Hct%,25 30 35

22、 40 45 50,Change Degree Decrease%,25,貧血糾正對患者生活質量的影響,,,,,,,,,,,,,年齡相關并發(fā)病教育水平糖尿病HB.H社會發(fā)展女性間歇性跛行,-0.1 0 0.1 0.2 0.3,高質量

23、 低質量,R:0.58R2:0.34,SIP生理檢測分,Moereno F.Nephrol Disal Transplant 1996;11[Suppl2]:125-129,26,,貧血糾正對患者生活質量的影響,,,,,,,,,,,年齡相關并發(fā)病教育水平糖尿病HB.H社會發(fā)展女性,-0.15 -0.05 0.05 0.15 0.25,高質量

24、 低質量,R:0.53R2:0.28,SIP生理檢測分 N=1013MHD mcs,,Moereno F.Nephrol Disal Transplant 1996;11[Suppl2]:125-129,27,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10090807060,20151050,35,35,,Karmofsky scale

25、 Sickness Impact Profil,,貧血糾正對患者生活質量的影響,Fernando Hospital Universitio Gregorio, Madrid, Spain,102MHD,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,28,,,,,,,,,,,,,BL 3mths 12ms D D3mths,20251050,SIP Sca

26、le,,,,EPOCtrlTotal,P<0.01,貧血糾正對患者生活質量的影響,Fernando Hospital Universitio Gregorio, Madrid, Spain,104ESRD Ctrl Study,Sickness Impact Profil,29,,20181614121086420,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,貧血糾正對患者生活質量的影響,血

27、紅蛋白正?；芯?156ESRD,BL End BL End BL End,10.2 12.5 10.2 12.5 10.2 12.5,Hb g/dl,SIP Scale,,,,Mereno F. Nephrol Dial Transplant 1996;11:125-129,,30,PPS心理壓力

28、 DSS疾病壓力 SSDS癥狀壓力,Bf PPS Af Bf DSS Af Bf SSDS Af,Lindsay RM ASAIO Trans 1991: 37(3):M465-467,rHuEPO治療 MHD患者身心壓力變化,Cronbach-alpha,,P<0.05 p<

29、0.001 p<0.05,,,,,,,31,,,. .,.,.,.,..,..,.,.,.,.,. .. .. . .,. ..,.. . .. ... . .. .

30、. ...,. . .. . . .. .,. .. .. .. . . .. . .

31、,. . .. . . .. ... . .,0 4 8 12 20 24 28,80

32、706050403020100,,EEG % power (3-7/3-13 Hz),sCr ( mg/dl ),R=0.63 r2 = 0.40 %p =1.8[Cr]2=6.8 p<0.001 n =56,貧血糾正對患者生活質量的影響,Teschan P. Kidney Int 1979;15:676-697,EEG不同頻率波于sCr相關性,,32,,,,Hb ( g/dl ),sCr (

33、Low high ),,EPO,1284,,,,,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT,EPO早期治療 多中心研究結果,,dialysis,33,,,,,Hb ( g/dl ),sCr ( Low

34、 high ),,EPO,1284,,,,,EPO早期治療 多中心研究結果,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT,,dialysis,34,,,,,Hb ( g/dl ),sCr ( Low

35、 high ),,EPO,,,,1284,,EPO早期治療 多中心研究結果,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT,,dialysis,35,,Hb ( g/dl ),sCr ( Low

36、 high ),,EPO,1284,,,,,,,,,,,,,,,,E,M,L,,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT,EPO早期治療 多中心研究結果,,36,31貧血CRF 42貧血CRF

37、 35 CRF 不用EPO 用EPO 無貧血 1年內Cr 84％ 52％ 60％ 倍增率%,Kuriyama 108 CRF,結論：CRF非透析患者EPO糾正貧血后

38、腎衰進展延緩,,,,腎性貧血與死亡率,Kurijama P, et al., American Society of Nephrology, 31st Annual,37,腎性貧血治療觀念的轉變,10年前：Hgb盡可能低目前: 在安全范圍內Hgb盡可能高何時開始使用EPORiprogui:貧血癥狀 + Hb3mg/dlDrueke et al: Hct < 35% 開始,,,,,38,ESAMEuropean S

39、urvey on Anaemia Management,? 95% 病人在開始透析治療后貧血得到改善 其中 85% Hct<10g/dl 52% Hct< 9g/dl 早發(fā)現(xiàn)/治療貧血可使病情獲得重大改善,歐洲貧血治療調查1996,,MHD+EPO： 心臟功能 運動容量 生活質量全面改善 但研究未表明 LVH及LVD完全恢復正?？赡艿脑颍贺氀赐?/p>

40、全糾正患者透析前心功能已有改變其他因素影響,?,rHuEPO 對免疫功能的影響,? 增強T淋巴細胞對有絲分裂原的反應性.? 增強多形核白細胞的吞噬功能.? 刺激B淋巴細胞分泌免疫球蛋白.? 提高NK細胞活性.? 增強IL-1,IL-6,TNF-的mRNA表達.,,,40,rHuEPO 中性粒細胞活性的影響 CRF患者血

41、清含有中CIA Simeon & Nicveys ? EPO提高NP對葡萄糖的利用. ? 增強糖酵解活性，提高CO2張力. ? 細胞吞噬功能得到改善。 ? EPO治療Hct的上升伴有細胞因子,炎癥介質的改善 EPO在鐵負荷改善好的病例，

42、 NP吞噬及殺菌功能得到恢復 髓過氧化物酶和氧化爆發(fā)活性穩(wěn)定，巨噬細胞及KN細胞功 能增強，感染率下降。,,,41,1936年 Hjort等發(fā)現(xiàn)動物注射貧血異體血清,網(wǎng)織紅細胞 計數(shù)升高，提出貧血血清中存在 EPO因子1948年 Bondsdorff等將促進紅細胞生成物質名為EPO1957年 Jacobson等發(fā)現(xiàn)切除腎臟的動物喪失對放血反

43、 應性紅細胞增多能力，肯定腎臟是EPO產生部位1977年 Miyake等分離純化出人體尿液中的EPO1983年 人EPO基因克隆成功1986年 重組人紅細胞生成素rHu-EPO首次應用于ESRD 貧血的臨床治療,EPO的研究歷史,,,42,,rHuEPO對腎功能影響117PreHD,GROUP150IU/kg100IU/kg50IU/kgplacebo,,,43,rHuEPO糾正貧血血流動力學參數(shù),,

44、,44,rEuPO 對 preHD 腎功影響,,,,,183 ESRDGFR 隨時間的變化曲線,Meeting and Scientific Exposition, October 25-28, 1998,,45,設定rEuPO治療目標的研究依據(jù),Hct 30-36% / Hb 10-12 g/dl生活質量改善,下列問題是急需在指南中定出的： ? EPO治療起始時 Hb 濃度 ? 最佳的 Hb 濃度 ( 包含透析前) ?

45、 如何使早期治療的好處最大化 ? 對護理康復工作的產生的影響,rHuEPO,臨床應用政策,,46,EPO的治療方案,增量標準：始用EPO后2-4周 Hct上升8%，或超過靶值，減量25%DOQI建議可以每周一次/每兩周一次，皮下注射 利血寶6000IU每兩周一次，具有方便性,,三原則1. 以適當?shù)乃俣冗_到靶值,以盡早糾正貧血.2. 盡量減少藥物副作用,降低并發(fā)癥的發(fā)生.3. 尋求最好療效的最小劑量,降低藥物費用.,4

46、7,,IU/kg/wk 40 80 100 …. 240… 400…. IU /wk 2400 4800 6000 … 14400…24000...,,,,,,Hct? > 0.5g / wk,Hct靶值 0.28 0.30 0.33 0.36 0.42,rHuEPO的劑量,,48,rHuEPO劑量與注射

47、次數(shù),靜脈注射 皮下注射,,,EPOU/kg/wk,Target Hb 10.5-13.5g/dl,,49,rHuEPO療效與注射次數(shù),靜脈注射,皮下注射,,Hb/EPO劑量,Target Hb 10.5-13.5g/dl,,50,rHuEPOCAPD患者兩周一次皮下注射6000，9000，12000單位應用,Wk,Hct%,Group1 6000U/q2w n=5

48、9,Group2 9000,12000U/q2w n=16,,51,維持治療 的皮下與靜脈劑量,Kaufman LS.AJKD,1998,,,52,rHuEPO 治療中的高血壓,? 發(fā)病率在19-31%(hi 57%,C>20%)? Hct基數(shù)在20%的患者發(fā)生率增加? 發(fā)生時間在治療開始后的2-4周? 高血壓教少導致惡性事件? 接受HD治療的患者較PD為多? rHuEPO使用于CRF外患者,高血壓

49、 發(fā)生機會可能較少,,,53,EPO治療3-6月高血壓發(fā)生率,高血壓 正常血壓 基礎血壓 432(72%) 170(28%) 3-6月治療 需用降壓藥 136(32%) - 舒張期血壓>10mmHg - 74(44%) 開始獎壓治療 - 55(32%)

50、 Eschbach et al ., Lazarus et al.., Hakim et al., Mujais et al., Benna et al.,,,,54,rHuEPO 高血壓發(fā)生的可能原因:,外周阻力增加 缺氧性血管舒張效應 心臟順應性血液沾度增高 紅細胞 血紅蛋白 血小板 流變學異常 EPO的血管效應

51、 ET-1 NO Ca ++ 兒茶酚胺 直接作用于血管平滑肌 ( Stefan 1993 ),,,55,,,rHuEPO 高血壓發(fā)生的不明問題 ?,臨床觀察有太大的不同發(fā)生率！輸血所致血粘度升高不發(fā)生高血壓！腎外貧血患者EPO不發(fā)生高血壓！ 高血壓的

52、 發(fā)生機制,,,,rHuEPO,56,rHuEPO 高血壓的處理,容量負荷控制 干體重 超濾減少劑量 延緩達Hct靶值時間降壓藥物 CCB AT1RA ?-RB ACEI 抗血小板藥 潘生丁 抵克力得,,,57,rHuEPO拮抗因素-鋁中毒,,鋁過負荷:

53、 透析用水鋁含量過高 磷結合劑的應用作用機理： 干擾鐵代謝.阻礙鐵的利用,運轉 抑制紅細胞合成酶的作用 直接抑制EPO受體的活性,,,58,,,,,,,氨基酸,中間段,羧基段,,BFU-E,CFU-E,成熟RBC,iPTH,,PTH對紅細胞生成影響,rHuEPO,,,骨髓纖維化,,,,John D.Lutton 1990,59,rHu

54、EPO,PTHpg/ml,Hct%,PTH對Hct增加的影響,Rilinadepe 1996,,N=165N=453,N=102,60,rHuEPOPTH水平對療效的影響,,,,,*治療前后相比P<0.01,Hampl et at 1996,,61,,,,rHuEPO 治療時的鐵缺乏,CRF患者鐵攝入減少和GI出血透析器及透析管路失血實驗室采血 4-5m

55、g/d EPO 1/2 Fe EPO 3.45mg 1gHb,,,,,62,rHuEPO 鐵的維持水平,? 血清鐵蛋白 >100 ?g/dl? 轉鐵蛋白飽和度 > 20 % 低色素紅細胞

56、 10%紅細胞原卟啉 EFP>150µg/g紅細胞鋅原卟啉 ZPP<1µmol/L,,,63,鐵的補給 口服 靜脈 目標包涵 * 達到 Hct預期水平紅細胞數(shù) * 維持 Hct預期水平紅細胞數(shù) * 血液(鐵)丟失量,,rHuEPO,,64

57、,鐵代謝指數(shù) IMIMHD對rHuEPO反應性的早期預測Early Prediction of Response,,65MHD 1期 全部給于rHuEPO 6個月 2期 I期中的EPO低反應者+鐵劑 6個月 連續(xù)3個月Hb增加<15%/Hb<10.5g/dL為EPO抵抗結果 EPO反應20例 EPO低反應45例（補鐵有效29例 無效16例）說明 1 EPO反應性預測指標

58、 SeFe<300/TSAT<25%為EPO抵抗 2 EPO低反應時TSAT<25%補鐵有效,,70MHD 12月IVFe 800mg檢測指標 SeFe Hb RBChypohroc ZPP CRPRBChypohroc 10% EPO減量 23.4%,鐵劑 EPO反應性的預測指標低色素性紅細胞 Hypochromic RBC,,9/105MHD EPO低反應中 7例為鐵缺乏檢測指標 mS

59、efe 62 ? 18ug/dl Ferrin 58 ? 22ug/dl TSAT 32 ? 8%Sefe 40% SeFe>100mg/dl 才可口服補鐵SeFe >100mg/dl 但TSAT <30% 功能性缺鐵,鐵劑 EPO反應性的預測指標轉鐵蛋白飽和度TSAT,,65MHD M 36 F 29 on EPO Ferrtin>500?g/LI

60、VAAgroup Hct30% Target Hct + >3% EPO- >25%抗壞血酸草酰酸 RBC Rt E-ZZP(紅細胞鋅卟啉） 最后評價 52cases Ctrl 15 IVAA 37,高鐵血紅蛋白血癥的對策 1,靜脈抗壞血酸IVAA的療效,Kidney Int 1999,55:2477-2486,CtrlR=18NR=19,

61、65MHD,高鐵血紅蛋白血癥的對策 2,靜脈抗壞血酸IVAA的療效,Hb(g/dl),Kidney Int 1999,55:2477-2486,,Time w,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,200150100500,rHuEPO(IU/kg/w),M?SD Tatol P<0.05,0w 4w 8w,,,,CtrlNRR

62、,Kidney Int 1999,55:2477-2486,高鐵血紅蛋白血癥,靜脈抗壞血酸IVAA療效,IVAA后Hb水平及rHuEPO用量的變化,,,,rHuEPO的低反應,EPO劑量與細胞因子IL-12,Goicoechea,M.Kidney Int 1998,54:1337-1343,34ESRD,IL-6 IFN-r TNF-a,造血系統(tǒng),IL-12,INF-r,IL-6,,TNF-a,,,R=0.37P=0.0001,r

63、HuEPO的低反應,EPO劑量與細胞因子IL-12,,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,250200150100500,,,,,0 2 4 6 8 10,IL-12產生量（pg/ml),rHuEPO需要量（IU/kg/W）,34ESRD,Goicoechea,M.Kidney Int

64、1998,54:1337-1343,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,sCRP sAlb SI rHuEPO 0.52 -0.51 -0.50 sCRP

65、 -0.41 -0.36 sAlb 0.54,sCRP sAlb SI rHuEPO 0.52 -0

66、.51 -0.50 sCRP -0.41 -0.36 sAlb 0.54,,,300250200150100

67、500,rHuEPO劑量,血清鐵 白蛋白 C反應蛋白,A組 B組,兩組EPO劑量比較 M±SD P<0.0006,Barany P. Am J Kidney Dis.1997.29:565-568,9/105MHD EPO低反應中 7例為鐵缺乏檢測指標 mSefe 62 ? 18ug/dl Ferrin 58 ? 22ug/dl TSAT

68、 32 ? 8%Sefe 40% SeFe>100mg/dl 可口服補鐵SeFe >100mg/dl 但TSAT <30% 功能性缺鐵,鐵劑 EPO反應性的預測指標轉鐵蛋白飽和度TSAT,,74,右旋糖酐鐵: 提高血紅蛋白1g，需右旋糖酐鐵300mg。 1. 25mg靜脈滴注作為實驗 無反應繼續(xù)2. 100mg HD后給予 共10次3. 兩周