邊旭明流產(chǎn)遺傳學(xué)

1、流產(chǎn)的遺傳學(xué),北京協(xié)和醫(yī)院 婦產(chǎn)科 邊旭明,自然流產(chǎn)的流行病學(xué),在臨床可識(shí)別的妊娠中，最終失敗的比例為 10-20％植入后1-19天流產(chǎn)率18％（Sweeney etal)在美國(guó)的已婚婦女中4%曾經(jīng)經(jīng)歷過2次失敗的可識(shí)別妊娠1%曾經(jīng)經(jīng)歷過3次或3次以上失敗的可識(shí)別妊娠,隱性流產(chǎn),定義：指在受孕至有明確停經(jīng)史之前發(fā)生的流產(chǎn)，表現(xiàn)為沒有任何癥狀，臨床 上不可識(shí)別臨床前的隱性妊娠失敗率：22%臨床可識(shí)別的妊娠失敗率：12%

2、 （wilcox 1988）,著床時(shí)間和妊娠,排卵后的8-10天內(nèi)著床，84％能以妊娠為結(jié)局受精12天后胚胎仍未著床，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)大大的增加著床發(fā)生時(shí)間 流產(chǎn)比例 9天

3、13% 10天 20% 11天 52％ 12天 82％,有臨床表現(xiàn)的流產(chǎn)率,可識(shí)別的妊娠在前3個(gè)月內(nèi)的流產(chǎn)率為10-12％（Simpon 1993）只有3%的自然流產(chǎn)是發(fā)生在妊娠8周以后的（

4、Simpon 1987 ）維持妊娠至16周后，發(fā)生自然流產(chǎn)的幾率是1%所以大多數(shù)9-12周發(fā)生的流產(chǎn)，往往已胎死宮內(nèi)數(shù)周（過期流產(chǎn)）,流產(chǎn)的高危因素,母親的年齡 40歲的孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)是20歲婦女的2倍 （Stein 1980）母親既往孕史 流產(chǎn)發(fā)生的比例隨著母親既往流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升；有過3次或以上流產(chǎn)的母親再次妊娠失敗率為25-30％（Warburton 1984）,臨床不可識(shí)別妊娠失敗的病因,胚胎形態(tài)異

5、常染色體異常,胚胎形態(tài)異常,形態(tài)表現(xiàn)多種多樣，偏大或偏小，不均勻很可能是遺傳學(xué)因素所致異常形態(tài)胚胎中，57-78％存在染色體異常 非整倍體異常 25% 嵌合異常 22% 多倍體異常 13％ Munne 1995,染色體異常,多為非整倍體異常：

6、 三倍體、 嵌合 、多倍體異常等正常形態(tài)的胚胎中25%仍然存在染色體異常* 近年來采用更為敏感的熒光原位雜交（FISH）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)形態(tài)正常胚胎中染色體異常可高達(dá)50％ * Plachot 1987,染色體異常的類型

7、,單細(xì)胞嵌合異常 發(fā)生嵌合的細(xì)胞數(shù)目少，類型單一，異常細(xì)胞會(huì)被清除，不影響胚胎的發(fā)育混雜的多細(xì)胞嵌合異常 幾乎所有的細(xì)胞都有嵌合的異常，而且發(fā)生嵌合的類型多而混亂，會(huì)發(fā)生不可避免的流產(chǎn)非整倍體異常 多在形態(tài)異常的胚胎中發(fā)生多倍體異常,特殊胚胎異常和染色體異常的關(guān)系,有三個(gè)生殖核和一個(gè)雙極細(xì)胞體： 三倍體異常形態(tài)不均勻的生殖核： 嵌合三倍體多核分裂球：

8、 多倍體異常單個(gè)細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的胚胎組織： 多倍體異常來自大卵子細(xì)胞的胚胎組織： 三倍體異常,臨床不可識(shí)別自發(fā)流產(chǎn)的染色體類型,常染色體三體的類型,小結(jié),著床前的胚胎中 染色體異常的比例很高（50％）在形態(tài)正常的胚胎中 有25%存在染色體的異常在形態(tài)異常的胚胎中 有50－70%存在染色體異常類型可以為單細(xì)胞合嵌體，混雜的多細(xì)胞嵌合異常，非混雜性非整倍體異常隱型流產(chǎn)胚胎中染色體異常最多為常染色體三體異常,臨床可識(shí)別

9、流產(chǎn)的病因,染色體異常,是臨床可識(shí)別流產(chǎn)的最主要原因妊娠前3個(gè)月的自然流產(chǎn)胎兒中，染色體異常占50-60%,染色體異常,在妊娠4-6月及以后的流產(chǎn)中，染色體異常的類型與足月活產(chǎn)的情況相似：13,18,21三體X染色體單體性染色體多體異常,不同妊娠階段流產(chǎn)的染色體異常比例,Frequency of CHR anomalies %,常染色體三體,早期妊娠流產(chǎn)中最常見的染色體異常除1號(hào)染色體三體外，其余的三體都在流產(chǎn)胚胎中發(fā)現(xiàn)過，但

10、13,16,18,21和22號(hào)染色體三體最常見90%的常染色體三體是在母親生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生的，其中75-90%發(fā)生在第一次減數(shù)分裂過程中第15,21,16,18號(hào)染色體的研究均已證實(shí)上述結(jié)論 （Robinson 1998 etal）母親的減數(shù)分裂錯(cuò)誤率受到母親年齡的影響

11、 （Xoon 1996）,妊娠囊形態(tài)與染色體三體,空妊娠囊常見于2,4,7,9,14,15,20,21對(duì)染色體三體可辨認(rèn)的胚胎組織常見于 X, 12, 13, 15, 18, 20, 22 對(duì)染色體三體與能存活的染色體三體比較，不能存活的染色體三體胚胎往往生長(zhǎng)更緩慢（warburton 1991）,X染色體單體,第二位的染色體異常原因，占所有自發(fā)流產(chǎn)的15-20％80%為父源性染色體缺失（Chandley 1981

12、）自然流產(chǎn)的胚胎可能只具備一個(gè)臍帶的殘端，或已具備Turner的某些特征妊娠晚期胚胎的典型表現(xiàn)是囊性水囊瘤和全身水腫,多倍體異常,三倍體（3n＝69）和四倍體（4n＝92）三倍體核型多為69,XXY和69,XXX機(jī)制：主要由雙精入卵導(dǎo)致三倍體胚胎妊娠囊偏大，胎盤絨毛呈囊樣變性退化三倍體胎兒可出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷、臍膨出，面部畸形和肢體異常也有報(bào)道四倍體胚胎早期即流產(chǎn)，很少能發(fā)育到4-5周，足月期更為少見,結(jié)構(gòu)性染色體重組,是造成

13、反復(fù)自然流產(chǎn)的重要原因，最常見的染色體結(jié)構(gòu)重組就是易位重組（如易位）可以是在配子形成過程中新發(fā)生的，或者來自父母中攜帶“平衡”易位者的遺傳易位攜帶者的表型依據(jù)易位后染色體片斷的不同而不同，有平衡易位的一些新生兒不但可存活，而且表型正常,性染色多體,47,XXY和47,XYY占男性活產(chǎn)新生兒的1/800－100047,XXX在女性活產(chǎn)新生兒中的比例也是1/800左右來源：在47,XXX個(gè)體中 母親的第一次減數(shù)分裂錯(cuò)

14、誤 59% 母親的第二次減數(shù)分裂錯(cuò)誤 16% 父親的第一或第二次減數(shù)分裂 6% 合子形成以后 19% （MacDonald et al.）,性染色多體,47,

15、XXY一半來源于父親，另一半來源于母親，后者通常起源于第一次減數(shù)分裂錯(cuò)誤 （MacDonald et al.，1994）幾乎所有的47,XYY都是來源于父親的 （Hassold et al.，1991）,復(fù)發(fā)性非整倍體異常,當(dāng)某孕婦連續(xù)出現(xiàn)（≥3）自然流產(chǎn)時(shí)，即可視為復(fù)

16、發(fā)性（染色體）正常或異常流產(chǎn)復(fù)發(fā)性染色體異常流產(chǎn)通常都是染色體三體21三體的復(fù)發(fā)率為該孕婦自然機(jī)率＋0.75%,局限性胎盤嵌合狀態(tài)與流產(chǎn),局限性胎盤嵌合(CPM)：嵌合狀態(tài)僅限于胎盤，而相應(yīng)的胚胎卻是正常的許多的研究表明了CPM往往是IUGR的重要原因通過對(duì)自然流產(chǎn)胚胎母體絨毛膜絨毛的分析，可見CPM狀態(tài)與的自然流產(chǎn)有密切的關(guān)系,整倍體流產(chǎn)－單基因或多基因改變,一些染色體結(jié)構(gòu)正常的夫妻也會(huì)發(fā)生反復(fù)的染色體數(shù)目正常的流產(chǎn) 自然流

17、產(chǎn)的胎兒中仍有30-50%染色體數(shù)目正常非整倍體流產(chǎn)常常發(fā)生于8周前，而整倍體流產(chǎn)高峰在孕13周左右是由於某些單基因或多基因的變異，導(dǎo)致整倍體自然流產(chǎn)的發(fā)生目前的研究正試圖找出那些可以引起自發(fā)流產(chǎn)的基因。其中包括PAX、HOX或Oct等與發(fā)育有關(guān)的基因家族,,,母親疾病,許多疾病增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，較常見的是內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)疾病近幾年來對(duì)Wilson病、苯丙酮尿癥、紫紺性心臟病、炎性腸病與早期流產(chǎn)的關(guān)系受到廣泛關(guān)注,內(nèi)分泌異

18、常,甲狀腺功能減退 甲狀腺自身抗體水平與流產(chǎn)率升高有關(guān) Dayan Daniels，1996；Stagnaro-Green等，1990糖尿病 I型糖尿病的女性，其自然流產(chǎn)和胎兒先天性異常的幾率增加，風(fēng)險(xiǎn)程度與孕早期血糖水平控制有關(guān) Greene，1999,黃體功能不全（LPD）是指各種原因所引起

19、的子宮對(duì)孕激素反應(yīng)失當(dāng)?shù)那闆r黃體分泌孕激素，是在滋養(yǎng)細(xì)胞能夠產(chǎn)生足量孕激素前維持妊娠的重要生理過程在多種非遺傳因素中，孕激素缺乏尤其重要，是導(dǎo)致以雌激素作用為主的子宮不能維持著床的主要原因,黃體功能不全,黃體功能不全,LPD的發(fā)病機(jī)制包括： 促性腺釋放激素（GnRH）分泌減少 促卵泡激素（FSH）分泌減少 促黃體生成素（LH）分泌減少 卵巢類固醇生成障礙、 子宮受體缺陷

20、 由孕激素所誘導(dǎo)的基因產(chǎn)物缺陷,黃體功能不足,LPD一度被認(rèn)為是造成臨床可見性流產(chǎn)的最常見原因目前認(rèn)為過高的估計(jì)了LPD的發(fā)生率最重要的問題在于病理表現(xiàn)的不特異性以及孕期或黃體期測(cè)定孕酮的水平也僅有71％特異性（Daya 1988）常常早孕期孕酮的低下是流產(chǎn)發(fā)生的結(jié)果而非原因由于LPD的確診十分困難，目前LPD是一個(gè)有爭(zhēng)議的病理狀態(tài)，其早孕期孕酮的治療也沒有確切的療效,已證實(shí)感染是導(dǎo)致晚期胎兒流產(chǎn)的原因之一，理論上也可

21、致早期流產(chǎn)，但危險(xiǎn)度較低與自然流產(chǎn)相關(guān)的感染病原體：天花、牛痘、傷寒沙門菌、胚胎弧菌、瘧疾、風(fēng)疹病毒、生殖器皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、布魯菌、弓形蟲、人型支原體、沙眼衣原體、脲原體、陰道B族鏈球菌等途徑：經(jīng)胎盤屏障的宮內(nèi)感染感染導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的證據(jù)還沒有獲得經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療對(duì)反復(fù)流產(chǎn)史的夫婦或許具有一定療效（Toth et al., 1986), 但有待證實(shí),感染與流產(chǎn),免疫因素,自身免疫異常 （針對(duì)自身的免疫異常）抗心磷脂抗體狼

22、瘡抗凝物同種免疫異常 （針對(duì)他人的免疫異常）夫妻間HLA共享,妊娠中晚期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與某些自身免疫病有關(guān) （Branch et al.,1989)抗心磷脂抗體陽(yáng)性的孕婦中孕期流產(chǎn)的機(jī)率上升 Blumenfeld &

23、; Brenner，1999相關(guān)的自身抗體（如抗磷脂抗體）是否導(dǎo)致早期流產(chǎn)尚有爭(zhēng)議，一般傾向于沒有影響 Simpson 1998前瞻性研究表明，抗精子抗體與流產(chǎn)的關(guān)系不明顯，但對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能有一定的作用

24、 NICHD DIEP 2000,自身免疫異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn),同種免疫異常與流產(chǎn)（共享的父系HLA抗原）,父系（和母親－胎兒的）組織不相容性是一種有利于維持正常妊娠的現(xiàn)象 胎兒不被母體排斥，依賴母體對(duì)于父系抗原的免疫應(yīng)答產(chǎn)生封閉抗體，減弱排斥反應(yīng)父系（和母親－胎兒的）組織不相容性越大，封閉抗體產(chǎn)生越多，越有利于胎兒的免疫耐受母體存在高的父系HLA共享，則減弱了封閉抗體產(chǎn)生，引起免疫系統(tǒng)對(duì)胎兒的攻擊，造成流產(chǎn),同

25、種免疫異常與流產(chǎn)（共享的父系HLA抗原）,有關(guān)研究曾發(fā)現(xiàn)，自發(fā)流產(chǎn)者的夫妻HLA共享率比正常對(duì)照高 Coulam，1992；Laitinen et al.，1993 HLA-B被發(fā)現(xiàn)是相關(guān)性最密切的基因位點(diǎn)其它的解釋：如果一對(duì)人類夫妻共享著同一個(gè)HLA抗原，他們所孕育的子女可能會(huì)在某一等位基因位點(diǎn)上出現(xiàn)母親－胎兒純合基因，激活HLA相關(guān)的隱性致死基因，進(jìn)而對(duì)妊娠形成

26、不利的作用,由此提出的假設(shè)認(rèn)為通過免疫治療，提高母體內(nèi)封閉抗體的水平，減弱胎兒－母親免疫反應(yīng)，可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生有利的治療作用 Coulam，1995 & Stricker 2000Ober（1999）的一項(xiàng)達(dá)到循證醫(yī)學(xué)一級(jí)水平的研究卻提示免疫治療并不象人們所期待的那樣有效 。妊娠成功率在經(jīng)免疫治療后產(chǎn)生HLA抗體的婦女中是31%，這個(gè)比例與經(jīng)免疫治療仍未能產(chǎn)生

27、HLA抗體的婦女的妊娠成功率幾乎完全一樣（30%）,同種免疫異常疾病（共享的父親抗原）,,,藥物、化學(xué)物質(zhì)和有毒物質(zhì),許多外源性物質(zhì)均被認(rèn)為與胚胎死亡相關(guān)，但是其中只有極少數(shù)獲得科學(xué)證據(jù) 環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)對(duì)妊娠失敗的影響很可能是微乎其微的 通常認(rèn)為應(yīng)盡量避免接觸潛在的有害物質(zhì),環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì),許多化學(xué)物質(zhì)都被提出與胎兒死亡有關(guān)迄今為止，只有其中的一部分結(jié)論獲得了公認(rèn)

28、 （Savitz et al.，1994）這些化學(xué)物質(zhì)包括麻醉氣體（笑氣）、砷、苯胺染料、苯、溶劑、環(huán)氧乙烷、福爾馬林、殺蟲劑和一些二價(jià)金屬（鉛、汞等） 危險(xiǎn)性最大的是在橡膠工業(yè)、電池生產(chǎn)工廠和化學(xué)產(chǎn)品工廠中工作的工人,X線輻射,高劑量的外源性放射線和內(nèi)源性放射性核素都被證明確實(shí)具有引發(fā)流產(chǎn)的作用 孕婦盆腔的放射線暴露量<0.1 Gy (即10 rad)時(shí)，胎兒受到的威脅很小，甚至可以忽略不計(jì)胸片

29、的放射線暴露量一般是0.02-0.07 Gy（相當(dāng)于2－7 rad） 目前認(rèn)為一次的醫(yī)用X線對(duì)臨床可識(shí)別流產(chǎn)的影響是微乎其微的 但人類究竟接受多大的輻射劑量才會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，目前還不清楚,電磁場(chǎng)、短波和超聲波,暴露于視頻顯示終端（電視、電腦）的電磁場(chǎng)，以及短波、超聲波不會(huì)增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn) Schnorr 1991 & Tashkinen 1990,化療藥物,大劑量的化療藥

30、物可以造成流產(chǎn)，尤其在早孕期 醫(yī)院中長(zhǎng)期接觸化療藥物的工作人員有發(fā)生不良妊娠事件的潛在危險(xiǎn),咖啡因,流產(chǎn)與咖啡因（以咖啡或其它飲食的形式攝入）相關(guān)性的優(yōu)勢(shì)比只有1.15（95%可信區(qū)間；0.9-1.45）（Mills et al.，1993）每天消耗4杯以上的咖啡會(huì)輕度增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)

31、 Armstrong 1992僅僅當(dāng)母親體內(nèi)咖啡因代謝產(chǎn)物水平非常高時(shí)，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)才會(huì)增加到2倍左右。中等量的咖啡因暴露和妊娠失敗之間沒有明確的因果關(guān)系 Klebanoff 1999,吸煙,吸煙是排除母親年齡和飲酒情況等因素后，獨(dú)立存在的一個(gè)危險(xiǎn)因素吸煙和自然流產(chǎn)（尤其是整倍體流產(chǎn)）的關(guān)系目前得到了公

32、認(rèn)每天吸食煙14支以上的女性，比對(duì)照組流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2倍 Kline 1980每天每吸食10支煙，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加1.2倍

33、 Armstrong 1992,酒精,飲酒和流產(chǎn)之間的因果關(guān)系曾一度廣泛被接受，但現(xiàn)在該觀點(diǎn)卻又受到置疑妊娠前8周頻繁飲酒可導(dǎo)致自然流產(chǎn)和胎兒異常 Floyd 1999每周飲酒2次的孕婦，流產(chǎn)率是不飲酒孕婦的2倍，每天飲酒者是不飲酒孕婦的3倍

34、 Kline 1980近10年多個(gè)研究表明沒有自然流產(chǎn)史與有自然流產(chǎn)史的婦女對(duì)于酒精攝入量沒有差別 （Ness et al. 1999）

35、,避孕措施,宮內(nèi)避孕器明確增加了流產(chǎn)的危險(xiǎn)性，妊娠3-6個(gè)月時(shí)對(duì)胎兒的危害更大 在妊娠前或妊娠過程中，口服避孕藥不會(huì)造成胎兒流產(chǎn)率上升 （Simpson，2001）,創(chuàng)傷,一般產(chǎn)婦容易將流產(chǎn)的原因歸咎于創(chuàng)傷，如撞擊或擠壓腹部等。但是，產(chǎn)婦腹中的胎兒實(shí)際上得到了母體組織、羊水等結(jié)構(gòu)的良好保護(hù)。創(chuàng)傷對(duì)早期妊娠的影響是相當(dāng)小的 嚴(yán)重的創(chuàng)傷導(dǎo)致胎盤早剝、胎膜早破與流產(chǎn)的關(guān)系密切,心理因素,心理障礙一直被認(rèn)為可能與早期流產(chǎn)有關(guān) Stray

36、-Pedersen（1984）研究了16名有反復(fù)流產(chǎn)史的妊娠婦女，僅依靠更多的心理支持，其妊娠成功率為85%，遠(yuǎn)高于沒有得到心理支持的婦女（成功率36%） 有關(guān)心理因素對(duì)妊娠的有利作用，目前沒有明確的生物學(xué)解釋,早期復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(Early recurrent sponteneous abortion ,ERSA),定 義：連續(xù)三次或更多次的自然流產(chǎn)發(fā)病率： 一次流產(chǎn)率 10.4 ％

37、 二次流產(chǎn)率 2.3％ 三次流產(chǎn)率 0.34％ (Alberman etal ,1998),復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),臨床可識(shí)別流產(chǎn)的病因,遺傳因素:染色體異常（數(shù)目，結(jié)構(gòu)）免疫因素生殖道異常系統(tǒng)紅斑狼瘡心理因素男性因素,ER

38、SA 病因,習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估(Recurrent pregnancy loss , RPL),流產(chǎn)組織的細(xì)胞遺傳學(xué)分析 局限性：1)需要選擇有活力的妊娠組織（胚 胎或羊膜，通常是絨毛） 2)絨毛上經(jīng)常有脫膜細(xì)胞附著，脫 膜細(xì)胞的過度生長(zhǎng)，導(dǎo)致不相稱 的高比例46，XX結(jié)果

39、 3)胚胎死亡時(shí)間長(zhǎng)時(shí)，流產(chǎn)組織不生長(zhǎng),習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估(Recurrent pregnancy loss , RPL),比較基因組雜交 (comparative genomic hybridization , CGH)CGH結(jié)合細(xì)胞計(jì)量術(shù)(FCM)成功率高 ，母體組織更少，結(jié)果更準(zhǔn)確包括同步的妊娠細(xì)胞DNA雜交和DNA參照，熒光透視鏡檢查并和正常的分裂中期染色體系列相匹配。對(duì)照靶染色體熒

40、光染料的強(qiáng)度以診斷三體和單體,習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估(Recurrent pregnancy loss , RPL),胚胎鏡 優(yōu) 點(diǎn)： 鑒定胚胎發(fā)育不良。 直接取胚胎和胎膜的樣本 局限性： 增加母體感染的危險(xiǎn)。 缺乏有經(jīng)驗(yàn)的胚胎病理學(xué)家評(píng)論這些影像,習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估(Recurrent pregnancy loss , RPL),H

41、LA-G基因型與RPL 病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)在RPL夫婦中HLA-G的多態(tài)現(xiàn)象增加，特別是HLA-G*01013和HLA-G*015N的等位基因增加 (Pfeiffer etal,2001) 目前只是推測(cè)性研究，HLA-G基因分型可能用于鑒別夫婦是否有RPL傾向，并可能對(duì)免疫治療有益處,習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估(Recurrent pregnancy loss , RPL),移植前診斷 主要適用于染色體結(jié)構(gòu)性重排和自發(fā)性習(xí)慣

42、性流產(chǎn)的夫婦。理論上，選擇雙倍體移植應(yīng)該可以改善妊娠結(jié)局。但缺乏前瞻性研究，不能確定其敏感性和特異性，也無(wú)法確定這項(xiàng)技術(shù)對(duì)染色體結(jié)構(gòu)重排攜帶者的益處。,RPL的診斷程序,咨詢－檢查－治療和心理支持,總結(jié),染色體異常和基因改變是導(dǎo)致絕大多數(shù)自然流產(chǎn)（尤其是早孕期流產(chǎn)）的重要原因一些散發(fā)和反復(fù)出現(xiàn)的流產(chǎn)確實(shí)是由非遺傳學(xué)機(jī)制引起的 ，但所占比例不大,總結(jié),曾有人將胚胎成功地移入一名有過24次流產(chǎn)史的婦女子宮內(nèi)并順利妊娠。這個(gè)例子告訴我們，惡