生化遺傳學(xué)

1、包括分子病(molecular disease)和先天性代謝缺陷(inborn error of metabolism)1949年P(guān)auling等發(fā)現(xiàn)了鐮形紅細(xì)胞貧血病，1956年Ingram測定了血紅蛋白的氨基酸取代。由此引出對血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)的精細(xì)研究。1948年Gibson發(fā)現(xiàn)了第一例先天性代謝缺陷—高鐵血紅蛋白血癥。生化遺傳病絕大多數(shù)屬于常染色體隱性遺傳，少部分為X連鎖隱性遺傳，極少部分為常染色體顯性遺傳。

2、 分子病—血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病等。 先天性代謝缺陷—又稱為遺傳性酶病，主要指代謝過程中酶缺陷所導(dǎo)致的疾病。,生化遺傳病,第十一章 單基因遺傳病,分子病和先天性代謝差錯的概念：,分子病由于結(jié)構(gòu)基因突變而造成的蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)或合成量的異常所引起的疾病。,先天性代謝差錯是由于基因突變使某種酶蛋白不能合成，或合成數(shù)量與結(jié)構(gòu)異常而引起代謝紊亂而發(fā)生的疾病。,一、血紅蛋白病的分子遺傳學(xué),1.血紅蛋白病

3、是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成異常所致的疾病。2.血紅蛋白疾病可以分兩類：（1）異常血紅蛋白（HbS,HbC等）：珠蛋白基因異常 （2）地中海貧血綜合征：珠蛋白基因異常,,珠蛋白結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常,,珠蛋白合成速率降低，量減少或缺如,第一節(jié) 血紅蛋白病,一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)極其遺傳控制,α Alfaβ betaγ gamaδ deltaε epsilonζ zitaΨ pusaiθ theta,.Hb是一

4、種結(jié)合蛋白質(zhì)，由珠蛋白與血紅素結(jié)合而成。,四個(gè)亞單位構(gòu)成的四聚體,血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)1.Hb是一種結(jié)合蛋白質(zhì)，由珠蛋白與血紅素結(jié)合而成。2.Hb是由四個(gè)亞單位構(gòu)成的四聚體。3.構(gòu)成Hb的珠蛋白肽鏈有7種。 αβ GγAγσεζ4.絕大多數(shù)的血紅蛋白都是由一對α鏈和一對非α鏈組成,2、珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)及表達(dá),（一） 珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)α珠蛋白基因簇，包括ζ基因和α基因 β珠蛋白基因簇，包括ε基因、γ基因（G

5、γAγ） 、β基因和 δ基因。,類α基因簇，16pter→p13.3,,,β-LCR（ β位點(diǎn)控制區(qū)）,,,,,,,ε Gγ Aγ ψβ δ β,類β基因簇，11pter→p15.5,,α基因結(jié)構(gòu)：,1 31 32 99 100

6、 141,β基因結(jié)構(gòu),1 30 31 104 105 146,（1）α鏈由141個(gè)氨基酸組成（2）非α鏈（ β 、GγAγ、σ）由146個(gè)氨基酸組成。（3）ζ相當(dāng)于原始的α鏈， ε相當(dāng)于原始的β鏈。,1.Hb Gower1、 Hb Gower2和Hb Porland僅見胚胎期。2.胎兒H

7、b主要是HbF。3.成人有三種Hb：HbA(95%),HbA2(3%)、 HbF（2%）,（二）Hb的發(fā)育演變,在人體發(fā)育的不同階段，各種血紅蛋白呈現(xiàn)嚴(yán)格的消長過程。,二、血紅蛋白病都是珠蛋白基因突變類型,常見的產(chǎn)生原因 p.143：1.單個(gè)堿基替換（1）錯義突變例如：鐮形紅細(xì)胞貧血癥（HbS)、HbC HbMsaskatoon等,鐮形紅細(xì)胞貧血,DdeI: CTNAG (N=A, T, C, or G).

8、(CTGAG),,,(CTGTG),2. 移碼突變/ 3.密碼子的插入和缺失例如：Hb Wayne Hb Grady,,缺失C,,,4. 無義突變：例如：HbMcKees-Rock,,5. 終止密碼突變： 例如：HbConstant Spring,,插入AC,,,7.融合基因P.144,(三)常見血紅蛋白病臨床疾病舉例：1、HbS—鐮形紅細(xì)胞貧血癥， β6(谷→纈），純合子

9、病情嚴(yán)重，雜合子低氧分壓下，紅細(xì)胞鐮變。2、HbC—β6(谷→賴），純合子輕度溶血性貧血，雜合子無癥狀。 HbS 和HbC之間的突變位點(diǎn)相同，因此為真等位基因，同一基因突變位點(diǎn)不同則位異等位基因。3、HbM—高鐵血紅蛋白血癥，（AD)，α58(組→酪)等，F(xiàn)e原子呈高鐵狀態(tài)，喪失了血紅素與氧的結(jié)合能力，導(dǎo)致組織缺氧。4、Hb Bristol— β67(纈→天冬），血紅蛋白不穩(wěn)定，易變形沉淀而形成Heinz小體。,,HbS和

10、瘧疾感染,DdeI: CTNAG (N=A, T, C, or G). (CTGAG),,,(CTGTG),3、 地中海貧血 概念：珠蛋白鏈合成速率降低，使一些肽鏈缺乏或過多，數(shù)量不平衡導(dǎo)致溶血性貧血。,包括：α地中海貧血α珠蛋白鏈合成減缺β地中海貧血β珠蛋白鏈合成減缺,,α地貧1,α地貧2,,β0地貧,β +地貧,1.α地中海貧血的分子機(jī)制 α地貧2（1）只缺失α2基因，僅見于亞洲人。（2）缺失

11、了α2基因的3 ’端和α1基因5’端，在地中海、美國黑人及亞洲人中發(fā)現(xiàn)。,α地貧1 （3）缺失區(qū)域包括ζ、ψζ、ψ α1、 α2及α1基因5’端部分的片段，殘余的α1基因無功能，是地中海地區(qū)常見的缺失型。 （4）缺失涉及ψζ、ψ α1、 α2及α1基因，為東南亞人常見的缺失型。（5）缺失涉及ψ α1、 α2及α1基因，見于地中海人。（6）缺失涉及α2及α1基因5’端部分，見于希臘人,非缺失型α地貧例如：意大利非缺失

12、型HbH病的α2第一內(nèi)含子5’剪接點(diǎn)處有5個(gè)核苷酸（TGACG）缺失，使α基因轉(zhuǎn)錄物mRNA前體不能正常剪接，因而不能形成成熟mRNA,2.α地貧的臨床類型,按照缺失的α基因數(shù)目不同分為4種：1、Bart胎兒水腫癥（--/--)大部分珠蛋白為γ4，對氧親和力很高，致使組織嚴(yán)重缺氧，胎兒水腫。一般為流產(chǎn)或出生不久死亡。2、Hb H?。?-/-+）患者發(fā)育早期部分珠蛋白為γ4，晚期部分為β4，中度貧血。3、標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血（--

13、/++）（-+/-+）輕度貧血。如果（--/++） x（--/++）將有可能生出Bart胎兒水腫癥患兒。4、靜止型α地中海貧血（-+/++）無臨床癥狀。,,,Bart胎兒水腫癥患兒,2.β地中海貧血 P.146,β0地貧：完全不能合成β鏈β +地貧：能合成部分β鏈,β地貧患兒的地中海面容和肝脾腫大,4. β地中海貧血的分子機(jī)制,β地中海貧血多數(shù)是基因的突變引起轉(zhuǎn)錄翻譯障礙或轉(zhuǎn)錄加工缺陷所致。

14、而α地貧多是由于大片段的基因缺失所致。,（1）無功能mRNA突變型例如，在中國人發(fā)現(xiàn)密碼子18由AAG突變形成TAG。（2）RNA加工障礙突變型例如，有的病人是由于β鏈的內(nèi)含子1的GT突變?yōu)锳T，失去一個(gè)剪接信號，產(chǎn)生大于正常的mRNA,很不穩(wěn)定。,（3）轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)突變型例如，中國人β地中海貧血-28位A變成了G，破壞了TATA框，造成了β +地貧。（4） RNA裂解信號突變型,二 、血漿蛋白病,一、血友病A

15、(XR) 1.臨床表現(xiàn)：反復(fù)自發(fā)性或是在輕微損傷后不止。 體表、體內(nèi)任何部分均可出血，可以涉及皮膚、黏膜、肌肉、器官內(nèi)。2.病因：AHG基因缺陷導(dǎo)致AHG遺傳性缺陷。 （AHG：抗血友病球蛋白即Ⅷ因子） Ⅷ因子,,F ⅧAHG ：凝血成分 抗血友病球蛋白,F ⅧAgn : 載體蛋白,,ⅧVWF ：穩(wěn)定AHG作用，促進(jìn)血小板黏附,3. 分子機(jī)制： AHG位于Xq28，1

16、86kb，26個(gè)外顯子，編碼332個(gè)氨基酸。基因突變形式主要為核苷酸取代，缺失，倒位、插入和移碼突變。,二、血友病B (XR)臨床癥狀：血友病A相似。病因：凝血因子IX功能喪失，編碼基因?yàn)镻TC基因。3. 分子機(jī)制：位于Xq27.1-q27.2。有8個(gè)外顯子，編碼415個(gè)氨基酸基因突變形式主要為核苷酸取代，缺失，插入和移碼突變。大部分為核苷酸取代。,第二節(jié) 先天性代謝缺陷,又稱為遺傳性酶病或先天性代謝差

17、錯原因：1、編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因突變，酶蛋白結(jié)構(gòu)異常 2、基因的調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常，合成酶量變化而代謝紊亂。一、先天性代謝缺陷具有一定的共同規(guī)律1、酶缺陷與酶活性2、底物堆積和產(chǎn)物缺乏3、底物分子的大小與性質(zhì)決定了病理損害的范圍4、臨床表型與酶缺陷,第四章 突變基因的分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng),,第一節(jié) 基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能改變,基因突變改變了蛋白質(zhì)①生物合成－如α珠蛋白合成不足： α地中海貧血。②

18、功能效應(yīng)－如β珠蛋白突變：鐮型細(xì)胞貧血。③細(xì)胞定位－如甘露糖-6-磷酸激酶缺陷，導(dǎo)致酸性水解酶不能進(jìn)入溶酶體：I型細(xì)胞病。④聚合反應(yīng)－如proα1和proα2突變，使I型膠原聚合困難。⑤與輔助因子結(jié)合或去除－如脫硫醚合成酶與磷酸吡哆醛不能結(jié)合而失去酶活性。⑥穩(wěn)定性－蛋白質(zhì)迅速降解。,突變改變了蛋白質(zhì)氨基酸序列－原發(fā)性損害(primary abnormalities)突變干擾了蛋白質(zhì)合成過程－繼發(fā)性損害(secondary ab

19、normalities),導(dǎo)致的蛋白質(zhì)的功能效應(yīng),功能丟失功能加強(qiáng)形成新的功能,第二節(jié) 基因突變與代謝功能的改變,基因、酶與代謝的關(guān)系,先天性代謝缺陷病,酶缺陷的形成:,結(jié)構(gòu)基因的突變引起酶結(jié)構(gòu)改變調(diào)節(jié)基因突變引起酶合成速度下降,1．中間產(chǎn)物堆積：當(dāng)酶2缺乏時(shí)，中間產(chǎn)物B在血和尿中的濃度增加，如半乳糖血癥。2．底物堆積：當(dāng)一系列生化反應(yīng)可逆時(shí)，一處的阻斷常導(dǎo)致代謝底物（A）貯積。如糖原貯積癥。3．終產(chǎn)物缺乏：這是一類由酶3缺乏

20、，致所有產(chǎn)物(包括終產(chǎn)物D)缺乏引起的疾病。白化病就是實(shí)例。4．旁路產(chǎn)物增多：當(dāng)主要代謝途徑受阻斷時(shí),過量的C通過另一旁路代謝引起某些副產(chǎn)物的堆積，引起疾病。,按代謝過程異常進(jìn)行代謝缺陷病分類,5．反饋抑制減弱：某種酶的遺傳性缺陷，使代謝產(chǎn)物減少，致反饋調(diào)節(jié)功能失調(diào)。如自毀容貌綜合征。 維生素依賴性遺傳?。哼@是由于基因突變改變了某種酶蛋白，使之與輔酶的相互作用受損。這類輔酶多數(shù)為維生素，故稱為維生素反應(yīng)性遺傳?。╲itamin

21、-responsive hereditary disorders）。 多種酶缺陷引起的疾?。豪鐥魈悄虬Y（maple syrup urine disease），病人體內(nèi)則同時(shí)缺乏纈氨酸脫羧酶、亮氨酸脫羧酶和異亮氨酸脫羧酶。 酶活性增高：基因突變可使個(gè)別酶活性增高，其代謝產(chǎn)物增多從而可引起疾病。這類疾病稱為產(chǎn)物過剩?。╫ver-production disease）。,基因突變引起非酶蛋白分子的缺陷而導(dǎo)致分子病的發(fā)生

22、 P48,二、常見的糖代謝缺陷,1、 半乳糖血癥 1/50000常染色體隱性遺傳 9p13,,9p13,17q24,1p35-36,白內(nèi)障,黃疸,半乳糖血癥,腦損傷,腎損傷,肝大,Gaucher Disease,Lesch-Nyhansyndrome,三、氨基酸代謝病（一）苯丙酮尿癥 (PKU)（AR）1934年首次發(fā)現(xiàn)， 1/16500 12 q24.1 。雜合

23、子頻率為1/50-1/70。主要癥狀：智力發(fā)育障礙，易激動，好動，肌張力高，共濟(jì)失調(diào)，小便和汗液有特殊氣味, 毛發(fā)和膚色較淺等癥狀發(fā)生機(jī)制： 經(jīng)典苯丙酮尿癥是苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏引起的,非典型苯丙酮尿癥二氫生物喋呤還原酶缺乏,PKU的檢查和防治:(1) a. 新鮮尿液可與氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)，形成綠色環(huán)，但陽性率低。 b. 應(yīng)該應(yīng)用高效液相色譜法進(jìn)行血液苯丙氨酸濃度檢查。(2) 早期確診后，應(yīng)給予低苯

24、丙氨酸飲食，并維持終生。,No-bottle-feed,（二）白化?。ˋR）1.臨床表現(xiàn)：皮膚、毛發(fā)呈白色。眼呈淺蘭色。畏光，眼球震顫。暴露皮膚易生皮膚癌。I型—酪氨酸酶陰性。由于酪氨酸酶缺乏引起。II型—酪氨酸酶陽性。能合成褐黑色素，不能合成真黑色素，病因不明。,眼皮膚白化病,兩個(gè)白化病人婚配可能生出正常兒，因?yàn)橐粋€(gè)是I型，另一個(gè)為II型： aaBB×AAbb→AaBb（三）尿黑酸尿癥(