氣霧劑、微囊、脂質(zhì)體概況

1、第九章 其它劑型,第二節(jié) 氣霧劑,一、概述 氣霧劑系指藥物與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中,使用時借助于拋射劑產(chǎn)生的壓力，將內(nèi)容物呈霧狀噴出的制劑。,氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)組成。 拋射劑的主要作用 1．氣霧劑動力 2．藥物溶劑或稀釋劑,拋射劑,,在常壓沸點(diǎn)低于室溫，蒸汽壓高。當(dāng)閥門開放時，壓力突然降低，拋射劑急劇氣化，

2、借拋射劑的壓力將容器內(nèi)的藥物以霧狀噴出。氣霧劑的噴射動力來源，可兼做藥物的溶劑或稀釋劑。,液化氣體,理想的拋射劑,常溫下蒸氣壓大于大氣壓無毒，無致敏反應(yīng)和刺激性惰性，不與藥物發(fā)生反應(yīng)不易燃，不易爆炸無色、無臭、無味價廉易得,,二、 氣霧劑的特點(diǎn) 1．氣霧劑的主要優(yōu)點(diǎn) （1）具有速效和定位作用，藥物可以直接到達(dá)作用部位或吸收部位。在呼吸道給藥方面具有其他劑型不能替代的優(yōu)勢。,（2）藥物密封于耐壓容器內(nèi)，減少藥物受污

3、染的機(jī)會，有利于提高藥物的穩(wěn)定性。,（3）使用方便，有定量閥門系統(tǒng)，給藥劑量準(zhǔn)確。 （4）全身用藥可克服口服給藥造成的胃腸道不適，并且可避免肝臟的首過效應(yīng)。 （5）減少或消除局部涂藥造成的機(jī)械刺激,2．氣霧劑的主要缺點(diǎn),（1）需耐壓容器、閥門系統(tǒng)和特殊生產(chǎn)設(shè)備，故產(chǎn)品成本較高。 （2）拋射劑有高度揮發(fā)性而具有冷卻效應(yīng)，多次使用于受傷皮膚上可引起不適與刺激。 （3）氟氯烷烴類拋射劑達(dá)一定濃度可致敏心臟，造成心律失常，對

4、心臟病患者不宜。 （4）吸入時干擾因素多,,氟里昂,三、 氣霧劑的分類,1．按分散系統(tǒng) 可分溶液型氣霧劑、混懸型氣霧劑和乳劑型氣霧劑。（1）溶液型氣霧劑 溶液型氣霧劑是指液體或固體藥物溶解在拋射劑中形成溶液，在噴射時拋射劑揮發(fā)，藥物以液體或固體形式釋放到作用部位的制劑。,,（2）混懸型氣霧劑 混懸劑氣霧劑系指藥物的固體微粉分散在拋射劑中形成混懸液，噴射時隨著拋射劑的揮發(fā)，藥物的固體微粒以煙霧狀噴出。,,（

5、3）乳劑型氣霧劑 乳劑型氣霧劑系指藥物與拋射劑形成W/O或O/W型乳劑，O/W型在噴射時隨著內(nèi)相拋射劑的氣化而以泡沫形成噴出（又稱泡沫氣霧劑），W/O型在噴射時隨外相拋射劑的氣化形成液流。,,乳劑系指兩種互不相溶的液體混合，形成的非均勻分散的液體制劑。,,分散,,,,藥物,拋射劑,O/W乳劑,非均相,2．按氣霧劑組成 分為二相氣霧劑和三相氣霧劑 （1）二相氣霧劑 溶液型氣霧劑就是兩相氣霧劑，藥物和拋射劑形成的均勻

6、相為一相，拋射劑部分揮發(fā)形成的氣相為另一相。,,（2）三相氣霧劑 乳劑型和混懸型氣霧劑均屬于三相氣霧劑。有氣－液－固，氣－液－液三相組成。氣－液－固中，氣相是拋射劑所產(chǎn)生的蒸氣，液相是拋射劑，固相是不溶性藥物粉末；氣－液－液中，兩種不溶性液體形成兩相，即W/O型或O/W型。,,,,分散,,,,藥物,拋射劑,O/W乳劑,非均相,1，藥物---溶液型2，藥物---混懸型3，藥物---乳劑型,拋射劑---與藥物形成均相溶液

7、 ---減壓時產(chǎn)生蒸汽,3．按醫(yī)療用途（1）呼吸道吸入用氣霧劑 指用時將內(nèi)容物呈霧狀噴出，經(jīng)口腔或鼻腔吸入，通過上呼吸道進(jìn)入肺部，吸收后發(fā)揮局部或全身作用的一類制劑，如硝酸甘油氣霧劑。（2）皮膚或粘膜用氣霧劑 系指直接噴到皮膚或腔道粘膜的氣霧劑，如治療治療陰道炎的復(fù)方甲硝唑氣霧劑（3）空間消毒用氣霧劑 如空間消毒氣霧劑。,,四、氣霧劑的質(zhì)量要求,氣霧劑的各部件安全、可靠，定量氣霧劑噴射主藥含量準(zhǔn)確附加劑對用藥部位無

8、刺激性3. 一般幾個拋射劑混合使用4. 定量分裝；吸入用藥物粒度控制在5μｍ以下，不得超過10μｍ5. 安全、漏氣檢查 6. 氣霧劑涼暗處儲存，避免撞擊、曝曬7. 氣霧劑應(yīng)標(biāo)明裝量、含量、總撳次、每撳主要含量,五、 吸入粉霧劑,吸入粉霧劑是新一代不含拋射劑的微粉化氣霧劑 藥物粒度大小應(yīng)控制在10μm以下，其中大多數(shù)應(yīng)在5μm左右。,吸入粉霧劑系指微粉化藥物與載體（或無）以膠囊、泡囊或多劑量儲庫形式，采

9、用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物的制劑。,，,第三節(jié) 噴霧劑,一、噴霧劑噴霧劑系指不含拋射劑，借助手動泵的壓力將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)釋出的制劑。拋射藥液的動力是壓縮在容器內(nèi)的氣體，但未液化。不含拋射劑,噴霧劑概述,噴射的霧滴粒徑較大，一般為局部用藥為主 可用于鼻腔，口腔，喉部，眼部，耳部和體表 抗組胺藥，抗交感神經(jīng)藥，抗生素噴霧劑鼻腔給藥治療充血，過敏，炎癥，感染

10、 治療運(yùn)動員傷痛 局麻藥，抗菌藥，止癢藥噴霧劑可用于燒傷或曬傷,第三節(jié) 微囊,一、微囊概念,二、組成1、囊心物2、囊材 (1)明膠(2)阿拉伯膠 (3)海藻酸鹽 (4)殼聚糖,微囊化步驟示意圖a.囊心物分散在液體介質(zhì)中 b.加囊材 c.囊材的沉積 d. 囊材的固化,三、特點(diǎn),(1) 掩蓋藥物的不良?xì)馕?(2) 提高藥物的穩(wěn)定性 (3) 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的

11、刺激性 (4) 使液態(tài)藥物固態(tài)化 (5) 減少復(fù)方藥物的配伍變化 (6) 可制備緩釋或控釋制劑 (7) 使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用 (8) 改善藥物流動性、可壓性,,第四節(jié) 脂質(zhì)體,Microparticles drug delievey systems,一、脂質(zhì)體定義脂質(zhì)體是將藥物 包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。,脂質(zhì)體是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攪動后

12、形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體。,二、 脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體是由磷脂、膽固醇等為膜材包合而成。這兩種成分是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，具有良好的生物相容性。1．磷脂類 磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作為脂質(zhì)體的雙分子層物質(zhì)基礎(chǔ)。2．膽固醇 膽固醇與磷脂共同構(gòu)成脂質(zhì)體基礎(chǔ)物質(zhì)。,磷脂結(jié)構(gòu)通式,式中：R1、R2 是疏水鏈，R由C12～C18，可為飽和烴鏈或不飽和烴鏈；X為親水頭，X不同，則磷脂命名不同,,,,

13、膽固醇結(jié)構(gòu),,,磷脂和膽固醇分子排列,極性部分在水里，親油的非極性部分則伸向空氣中,極性基團(tuán)面向兩側(cè)的水相，而非極性的烴鏈彼此面對面締合成雙分子層,脂質(zhì)體雙分子層,脂質(zhì)體形成示意圖,,脂質(zhì)體與其包封的藥物,脂質(zhì)體半球剖面圖,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，脂質(zhì)體由雙分子層組成。,micelle liposomes bilayer,膠團(tuán)與脂質(zhì)體結(jié)構(gòu),Liposomes,Mic

14、elles,脂質(zhì)體與膠團(tuán)區(qū)別,,三、 脂質(zhì)體的類型,小單室脂質(zhì)體大單室脂質(zhì)體（LUVs）多室脂質(zhì)體(MLVs),按結(jié)構(gòu),脂質(zhì)體,,單室脂質(zhì)體,水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。 凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸浮液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。,多室脂質(zhì)體,有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物(水溶性藥物)的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。,單室和多室脂質(zhì)體示意圖,四

15、 脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)1 脂質(zhì)體具有生物相容性,類似生物膜結(jié)構(gòu)，具有細(xì)胞親和性與組織相容性。,2. 制備工藝簡單，適宜工業(yè)大生產(chǎn)。,3 同時裝載水溶性和脂溶性藥物,4 藥物以非共價鍵結(jié)合的方式被包裹，有利于藥物釋放。5 脂質(zhì)體的物理化學(xué)穩(wěn)定性較差。,五、 脂質(zhì)體的體內(nèi)作用特點(diǎn),脂質(zhì)體易于連接靶向因子,1、脂質(zhì)體主動靶向性和淋巴定向性,對脂質(zhì)體來說，將靶向因子－脂質(zhì)連接物插入含藥脂質(zhì)體的外層脂質(zhì)分子層中，是一種操作性強(qiáng)的

16、有效的靶向因子連接手段。,2．藥物作用緩釋性,將藥物包封成脂質(zhì)體，可減少腎排泄和代謝而延長藥物在血液中的滯留時間，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，從而延長藥物的作用時間。,3. 生物相容性,它可長時間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分向靶細(xì)胞滲透。脂質(zhì)體也可通過融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。,4．降低藥物毒性,藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬而攝取，且在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，而使藥物在心、腎中累積量比游離藥

17、物低得多。,如果將對心、腎有毒性的藥物或?qū)φ＜?xì)胞有毒性的抗癌藥物包封成脂質(zhì)體，就可明顯降低藥物的毒性。兩性霉素B對多數(shù)哺乳動物的毒性較大，制成兩性霉素B脂質(zhì)體，可使其毒性大大降低而不影響抗真菌活性。,5．提高藥物穩(wěn)定性,一些不穩(wěn)定的藥物被脂質(zhì)體包封后可受到脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)。如青霉素G或V的鉀鹽是對酸不穩(wěn)定的抗生素，口服易被胃酸破壞，制成脂質(zhì)體則可減少胃酸對其的破壞，提高口服的吸收效果。,六 脂質(zhì)體的應(yīng)用概況,1971年英國

18、萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體。我國上世紀(jì)80年代開始進(jìn)行脂質(zhì)體的研究工作,2000年，世界脂質(zhì)體產(chǎn)品銷售額為12億美元。2005年，達(dá)33億美元，增長率為175%。國外已上市的脂質(zhì)體藥物品種有兩性霉素、多柔比星和柔紅霉素，均為抗癌藥物。抗癌藥物脂質(zhì)體是脂質(zhì)體最重要的應(yīng)用。目前還有約30種脂質(zhì)體抗癌藥物正在臨床試驗(yàn)或等待批準(zhǔn)上市。,脂質(zhì)體抗癌藥物產(chǎn)品及研究進(jìn)展情況,脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因，或制備的藥物，利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特

19、點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部,對脂質(zhì)體來說，將靶向因子－脂質(zhì)連接物插入含藥脂質(zhì)體的外層脂質(zhì)分子層中，是一種操作性強(qiáng)的有效的靶向因子連接手段。,脂質(zhì)體在主動靶向制劑中的應(yīng)用,脂質(zhì)體在基因治療中的應(yīng)用,1987年Felgner等率先用脂質(zhì)體作為基因轉(zhuǎn)移載體。陽離子脂質(zhì)體是應(yīng)用最多的非病毒基因載體 。它們一般由帶正電荷的脂類與中性脂類按一定的摩爾比組成。陽離子脂質(zhì)體并不是將 DNA 包裹在其脂質(zhì)雙分子層中 , 而是若干陽離子脂質(zhì)囊泡將 DNA

20、鏈夾在其中 , 形成片層狀結(jié)構(gòu)。,生物活性物質(zhì)載體,1．注入法,將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中（一般多采用乙醚），然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50℃（并用磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖液（或含有水溶性藥物）中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳勻二次，則所得的成品。,,將磷脂，膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其他有機(jī)溶劑中）然后將氯仿溶

21、液在一玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶內(nèi)壁上形成一薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。,2．薄膜分散法,2．薄膜分散法,1 多用于脂溶性藥物脂質(zhì)體的制備2 制備方法簡單，脂溶性藥物包封率較高3 多室脂質(zhì)體，粒徑較大，若需減小粒徑， 需經(jīng)超聲或高壓乳勻處理,,將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑，混合，攪拌，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。殘液以超聲波處理，然后分

22、離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體。,3．超聲波分散法,4．逆相蒸發(fā)法,將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑，混合，超聲處理直至形成穩(wěn)定的W/O乳劑減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑達(dá)到膠態(tài)后，加入磷酸鹽緩沖液，旋轉(zhuǎn)使器壁上凝膠脫落，繼續(xù)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到脂質(zhì)體水性混懸液。,4．逆相蒸發(fā)法,,磷脂膽固醇脂溶性藥物有機(jī)溶劑,水溶性藥物磷酸鹽緩沖

23、液,,混合,,4．逆相蒸發(fā)法,,超 聲,W/O乳劑,4．逆相蒸發(fā)法,W/O乳劑,蒸發(fā),有機(jī)溶劑,4．逆相蒸發(fā)法,凝膠,磷酸鹽緩沖液,蒸發(fā),有機(jī)溶劑,4．逆相蒸發(fā)法,Liposomes,4．逆相蒸發(fā)法,本法特點(diǎn)是包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法30倍，適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)。如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。,5．冷凍干燥法,脂質(zhì)體亦可用冷凍干燥

24、法制備，對遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干制劑，全部操作應(yīng)在無條件菌條件下進(jìn)行。,5．冷凍干燥法,Payne用冷凍干燥法制備前體脂質(zhì)體為一干燥且具有良好流動性的顆粒，一旦加水水合，即可分散成等脹的多層脂質(zhì)體混懸液，適用于靜脈給藥或用于其它給藥途徑。另一方法為將脂質(zhì)吸附于極細(xì)的水溶性載體，如粉末氯化鈉、山梨醇或其它的聚合糖類，即可形成高度分散的前體脂質(zhì)體。與水接觸時，脂質(zhì)溶脹而載體迅速

25、溶解，脂質(zhì)在水相中形成脂質(zhì)體。,Ⅴ 脂質(zhì)體的質(zhì)量評價,1 大小與形態(tài)觀察 脂質(zhì)體的粒徑對其性質(zhì)影響很大，因而測定粒徑非常重要。常用方法包括：電鏡法：熱力學(xué)光散射法：Zetasizer 3000SH激光測粒儀（Malvern Instruments Ltd）,2 主藥含量測定和釋放度測定 透析管法和離心法等可用來測定釋放度。3 包封率測定脂質(zhì)體包封率的測定方法很多，有離心法、透析法、凝膠柱層析法、導(dǎo)數(shù)光譜法等。其

26、中凝膠柱層析法，具有分子篩作用，能使混合物依據(jù)分子大小不同而分離，廣泛用于脂質(zhì)體的分離及包封率的測定。,凝膠柱層析法,用于分離脂質(zhì)體時，脂質(zhì)體粒子將首先流出，隨后游離藥物也會被洗脫下來，因此，游離藥物在凝膠柱上保留時間越長，流出越慢，越有利于與脂質(zhì)體粒子的分離。,三種凝膠流出曲線圖 (n=3 ),游離藥物在Sephadex G-50（100～300μ）柱上的保留時間較長，從第六流份開始大量流出，而在Sephadex G-50（50~

27、100μ）和Sephadex LH-20上均從第三流份開始大量流出。經(jīng)三種凝膠的洗脫曲線測定，可初步選定用Sephadex G-50（100~300μ）測定包封率，洗脫體積可初步定為10ml。,包封率計算：,重量包封率： 是指包入脂質(zhì)體內(nèi)的藥物量與投料量的重量百分比。 式中W總、W包和W游——分別表示投料量、包封于脂質(zhì)體的藥量及未包入脂質(zhì)體的藥量。,2) 體積包封率,是指制劑中某類粒子體積V類與總體粒子Ⅴ總體積百分比，式

28、中V總和V類——分別為脂質(zhì)體制劑中總體粒子的體積和某類粒子的體積。Qv測定方法有凝膠過濾法和顯微鏡法等。,3) 藥脂包封比（Ew）,Ew是指一定重量的類脂（包括PC、CH等）所包封藥物重量的百分比，式中W類脂——處方類脂總量W包——包封藥物重量。,4 滲漏率測定,滲漏率表示脂質(zhì)體貯存期間包封率的變化情況，定義為貯存期包封量的減少與剛制備脂質(zhì)體的包封量之比式中Q滲——滲漏率；W總游——定期測得游離藥物量；W始游——制備當(dāng)時測得游

29、離藥物量；W包——制備當(dāng)時包封量；W貯——定期測得包封量。,4 滲漏率測定,一定條件下貯存（滅菌）脂質(zhì)體，定期（時）取樣 用測定包封率的方法（主要用凝膠柱層析）測定脂質(zhì)體包封量或游離藥物量與開始包封或游離藥物量比較，再由式計算滲漏率。,5．藥物體內(nèi)分布,通?？梢孕∈鬄槭茉噷ο?，將脂質(zhì)體靜注給藥，測定不同時間血藥濃度，并定時處死剖取臟器組織，搗碎分離取樣，以同劑量藥物作對照，比較各種組織的滯留量，進(jìn)行動力學(xué)處理，以