新型5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮又被稱作α,β-不飽和-δ-內(nèi)酯，是一類重要的結構單元，它廣泛存在于天然產(chǎn)物以及人工合成的化合物中。這類化合物普遍具有良好的生物活性。其中，F(xiàn)ostriecin的生物活性最為顯著，它對白血病、肺癌、卵巢癌細胞等具有很強的抑制活性。它是通過對蛋白磷酸酶PP2A的選擇性抑制，進而影響細胞的有絲分裂過程，從而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。Fostriecin在NCI已經(jīng)進行了一期臨床研究，但實驗因其穩(wěn)定性和不可預知的化學

2、純度而被迫終止。另外一個重要的5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮是Pironetin，到目前為止是唯一一個被發(fā)現(xiàn)的α-微管蛋白抑制劑。Pironetin在20ng/mL能夠將腫瘤細胞分裂停止在G2/M期，有效地抑制微管蛋白的組裝，從而直接干擾細胞的有絲分裂，影響細胞的正常生理功能，但是也具有相當?shù)亩拘浴?,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮結構簡單，作用機制獨特，受到了藥物學家的廣泛關注。
　　基于對上述結果的認識，本論文主要開展了以

3、下研究工作：
　　1.設計合成了目標化合物I-6，I-7。以苯甲醇為起始原料，通過取代、開環(huán)、blaise關環(huán)反應、脫芐基、?；?、醚化等系列反應合成了23個新型5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮衍生物，并通過 IR、NMR、MS確證了結構。對所有化合物進行了體外抗腫瘤活性評價（肺癌細胞A549，胃癌細胞MGC-803，肝癌細胞7721，食管癌細胞EC-109）；結果顯示除了化合物I-j，該類化合物的抗腫瘤活性普遍高于128μM；化

4、合物I-j的活性可能是由四氟苯甲酸基團引入的，與母核關系不大；通過構效關系分析了解到雙鍵上取代基的引入可能降低了整個分子的抗腫瘤活性；之后我們合成了一系列雙鍵無取代的5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮衍生物來觀察雙鍵性質(zhì)對分子活性可能造成的影響。
　　2.設計并合成了雙鍵上沒有取代基的化合物II-4，II-k。同樣以苯甲醇為原料，通過取代、格氏反應、?；?、RCM反應合成了11個5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮衍生物，并通過并通過

5、IR、NMR確證了結構。對所合成化合物進行了體外抗腫瘤活性評價（肺癌細胞A549，胃癌細胞MGC-803，肝癌細胞7721，食管癌細胞EC-109）；結果表明，相比于有取代基團化合物的活性數(shù)據(jù)，沒有取代的化合物活性普遍高出10-100倍；該系列化合物對胃癌細胞MGC-803具有很好的選擇抑制性IC50在1.18-11.7μM之間，其中化合物II-c對MGC-803的抑制活性最為顯著，達到1.18μM，是陽性對照藥物5-Fu的6倍；苯氧基