博來霉素二糖、DP-b99及其衍生物的合成.pdf

1、博來霉素(Bleomycin)是一種由輪枝鏈霉菌（Streptomyces verticillus）產(chǎn)生的糖肽類抗生素，主要用于治療霍奇金氏淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌和睪丸癌等，為一線治療藥物。博來霉素的基本骨架是由二糖和若干氨基酸組成的寡肽連接而成，主要通過與DNA結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用。最新研究表明，博來霉素的二糖部分對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有特異性的識(shí)別作用，而對(duì)于正常的細(xì)胞則無結(jié)合效力。這表明二糖部分在博來霉素的抗腫瘤過程中發(fā)揮重要的靶向腫瘤

2、細(xì)胞的作用，但具體作用機(jī)制尚不清楚。為了進(jìn)一步研究博來霉素二糖與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)及靶向作用機(jī)制，本論文通過博來霉素二糖的合成方法和策略的研究，設(shè)計(jì)合成博來霉素二糖及其相關(guān)衍生物，為該類化合物的生物學(xué)研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。
　　DP-b99是一種膜-活化的鋅、鈣離子螯合劑，經(jīng)膜活化后可與腦部神經(jīng)細(xì)胞中過量的鋅離子、鈣離子螯合，減輕腦缺血再灌注后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起的細(xì)胞損傷，DP-b99是一種用于急性缺血性中風(fēng)預(yù)防和治療的藥物，但是由于療效

3、不足導(dǎo)致三期臨床研究失敗，因此進(jìn)一步增強(qiáng)DP-b99的藥效是該類化合物未來的研究重點(diǎn)。硫化氫是一種重要的內(nèi)源性的氣體信號(hào)分子，具有較好的擴(kuò)張血管及神經(jīng)保護(hù)作用，本論文通過在DP-b99分子中引入可以產(chǎn)生硫化氫的基團(tuán)設(shè)計(jì)合成系列衍生物，期望通過硫化氫與DP-b99協(xié)同作用提高該類化合物的抗中風(fēng)與神經(jīng)保護(hù)作用。
　　1、博來霉素二糖及其衍生物的合成
　　博來霉素二糖是由3-O-氨甲?；?D-甘露糖和L-古洛糖通過α1，2-糖苷鍵

4、連接而成。在博來霉素二糖的合成中，本論文分別制備不同類型的甘露糖供體和2-OH裸露的古洛糖受體，然后通過糖苷化反應(yīng)進(jìn)行偶聯(lián)獲得二糖。
　　在甘露糖供體的合成中，以甘露糖甲基苷為起始原料，經(jīng)八步反應(yīng)，分別以25.3％和33.5％的總收率得到了甘露糖磷酸酯供體2，4，6-Tri-O-acetyl-3-O-carbamoyl-α-D-Mannopyranosyl Diphenyl Phosphate(9-1)和甘露糖三氯亞胺酯供體2,4

5、,6-Tri-O-acetyl-3-O-carbamoyl-α-D-Mannopyranosyl trichloroacetimidate(9-2)。
　　古洛糖受體的合成中，首先以古洛糖醛酸-γ-內(nèi)酯作為起始原料，經(jīng)七步反應(yīng)，以29.6％的總收率得到了新型博來霉素二糖古洛糖受體p-Methylphenyl4，6-O-Benzylidene-3-O-acetyl-1-thio-β-L-gulopyranoside(G-7)。隨后又

6、以半乳糖為起始原料，利用SN2親核取代反應(yīng)，使半乳糖3-OH構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，得到古洛糖構(gòu)型產(chǎn)物，共經(jīng)八步反應(yīng)以47％的總收率制備了古洛糖受體G-7(X-8)，該制備方法具有操作簡便、易分離純化、收率高等優(yōu)點(diǎn)、適合大量制備。
　　在糖苷化反應(yīng)中，將甘露糖供體9-2和古洛糖受體G-7偶聯(lián)，以77％的收率得到全保護(hù)的博來霉素二糖硫苷F-1。隨后在博來霉素二糖的還原端引入末端含不同功能基團(tuán)（氯、疊氮基）的連接臂得到系列博來霉素二糖衍生物，為下步

7、將博來霉素二糖與抗腫瘤藥物偶聯(lián)及其相關(guān)的生物學(xué)研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
　　2、DP-b99及其衍生物的合成
　　以膜活化螯合劑DP-b99為先導(dǎo)化合物，通過對(duì)其苯環(huán)部分及側(cè)鏈部分的結(jié)構(gòu)修飾，制備系列DP-b99的衍生物。
　　苯環(huán)上具有不同取代基的酸酐中間體的合成:以鄰硝基酚為起始原料，分別經(jīng)五步和六步反應(yīng)，以19.8％和15.3％的總收率得到DP-b99酸酐中間體BAPTA-Anhydride(A-5)和硝基取代酸酐中

8、間體5，5'-Dinitro-BAPTA-Anhydride(B-3);以5-甲基-2-硝基苯酚為起始原料，經(jīng)五步反應(yīng)，以27.6％的總收率得到甲基取代酸酐中間體5，5'-dimethyl BAPTA-Anhydride(C-5)。
　　側(cè)鏈部分的合成:以溴代正辛烷為原料，以60％的收率合成了DP-b99的側(cè)鏈ethylene glycol monooctyl ether(CL-a);以硫辛酸為原料，以86.8％的收率合成了含硫側(cè)

9、鏈ethylene glycol monoprotogen ether(CL-c)。
　　DP-b99及其含硫衍生物的合成:在分別得到了上述不同類型的酸酐中間體及側(cè)鏈后，經(jīng)酯化反應(yīng)，順利得到終產(chǎn)物DP-b99及含硫衍生物ethyl thioglycolatethioester of BAPTA(A-b)。
　　本論文通過對(duì)博來霉素二糖及其衍生物的合成研究，建立了一種新型高效的博來霉素二糖的合成策略，同時(shí)為博來霉素二糖進(jìn)一步的