有機(jī)硒-糖衍生物的合成及活性研究.pdf

1、氟原子因其電負(fù)性大,范德華半徑與氫原子接近,導(dǎo)致其在藥物化學(xué)中越來越廣泛的應(yīng)用。當(dāng)在化合物結(jié)構(gòu)的適當(dāng)位置引入含氟基團(tuán)或氟原子時(shí),化合物的物理化學(xué)特性發(fā)生重要變化,并且通過電子效應(yīng)、代謝阻礙效應(yīng)、親脂性效應(yīng)和立體效應(yīng)等影響其與周圍環(huán)境(如靶蛋白)的相互作用。
　　 腫瘤細(xì)胞侵襲性生長(zhǎng)中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一由粘著斑激酶(Focal adhesionkinase,FAK)介導(dǎo)。它可以在細(xì)胞周期黏附、遷移、調(diào)控、生存等多方面通過多種信號(hào)

2、通路發(fā)揮重要作用。硒自發(fā)現(xiàn)以來,越來越多的被應(yīng)用到藥物化學(xué)的研究中。已證實(shí)含硒化合物能夠抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。當(dāng)含硒化合物被糖修飾后,不僅增加靶向性,提高生物利用度,還能夠降低化合物的毒副作用。苯并異硒唑酮糖衍生物對(duì)FAK酶抑制活性的研究,其初步構(gòu)效關(guān)系:(1)糖分子存在有利于增強(qiáng)化合物的活性;(2)硒是化合物活性的必須元素;(3)苯并異硒唑酮2位連接苯環(huán)等剛性基團(tuán),化合物的活性減弱;(4)糖分子的羥基乙?；瘜?duì)化合物活性的增強(qiáng)有利?；?/p>

3、于上述構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)了兩類有機(jī)硒糖衍生物,并對(duì)其合成路線進(jìn)行了研究,確定了此類化合物的合成策略,即先將苯環(huán)5位由氟或甲氧基取代制備了有取代基的鄰硒氯基苯甲酰氯,再與氨基糖化合物進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng),最后合成了一系列的有機(jī)硒糖化合物。反應(yīng)操作簡(jiǎn)單,收率高。所合成化合物均為新化合物,結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR和MS進(jìn)行了表征。
　　 通過對(duì)所合成的化合物的FAK酶抑制活性研究發(fā)現(xiàn),甲氧基取代的化合物的活性比氟取代的高,且增加連接臂并未明顯提高其生物活性。