利福霉素S衍生物的合成與表征.pdf

1、利福霉素作為抗生素的一大類有著獨特而廣譜的抗菌活性，對結(jié)核桿菌、麻風桿菌、鏈球菌、肺炎球菌等革蘭氏陽性細菌，特別是耐藥性金黃色葡萄球菌有很強作用，并對某些革蘭氏陰性菌也有效。自20世紀80年代中期以來，過去已經(jīng)被控制的傳染病結(jié)核病再次肆虐橫行，多重耐藥性結(jié)核病增長趨勢明顯。近年來，Cumbre公司通過對細菌耐藥性研究成功設(shè)計出一系列C-3位嗎啉基取代和C-25位氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)修飾的利福霉素化合物，并申請了美國專利。這些化合物對革蘭陰性菌

2、具有較好的抗菌活性，并可降低細菌的耐藥性。但是美國專利僅僅提供這些衍生物的結(jié)構(gòu)，卻對具體的合成路線進行了保護未予公開。
　　本論文以其中3個抗細菌耐藥活性較高的化合物（命名為YY-a、YY-b、YY-c）為例進行合成路線的開發(fā)與優(yōu)化，由天然廉價的利福霉素S作為起始原料，分別經(jīng)七步合成目標化合物YY-a（液相純度99.1％）、十三步合成目標化合物YY-b(液相純度99.1％)、十步合成目標化合物YY-c(液相純度97.9％)，總收率

3、分別為18.8％、6.3％、8.1％，并且對所有中間體和終產(chǎn)品都進行了核磁共振氫譜(1H NMR)或液相質(zhì)譜(LC-MS)的表征。在合成中間體2-1的方法中優(yōu)化出用1，4-二氧六環(huán)做溶劑、嗎啡啉做堿的最優(yōu)條件;在引入C-25位的修飾的氨基甲酸酯基團的合成策略上篩選出羰基咪唑季銨鹽與相對應胺親核取代的最優(yōu)方法;在合成目標化合物YY-b所需的關(guān)鍵中間體2-12的方法中篩選出三乙胺作堿、丙炔醇作反應物的最優(yōu)關(guān)環(huán)條件;在合成目標化合物YY-c的