分子生物學系統(tǒng)建模及蛋白質(zhì)功能預測相關問題研究.pdf

1、生命科學是研究生命活動規(guī)律、生命本質(zhì)、生命發(fā)育規(guī)律，以及各種生物之間和生物與環(huán)境之間相互關系的科學。進入21世紀后，生命科學蓬勃發(fā)展，取得了重大突破。生命科學的廣闊應用前景備受矚目，其不僅有助于揭示生命活動的基本規(guī)律，而且為疾病的診斷和治療提供重要的理論基礎。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的建立使分子生物學成為生命科學領域的重要分支學科，開創(chuàng)了在分子水平上研究生命現(xiàn)象的新紀元?；虮磉_是分子生物學的理論基石，是遺傳信息從DNA傳向蛋白質(zhì)的過程?；?/p>

2、因表達生物學機理的研究為DNA計算的誕生奠定了理論基礎。自20世紀以來，分子生物學發(fā)展迅速。然而，生物化學實驗研究方法的成本相對較高。因此，建立有效的分子生物學系統(tǒng)模型并進行分析和預測，揭示生命過程所蘊含的奧秘，已經(jīng)成為本領域亟待解決的問題。
　　蛋白質(zhì)是生命活動的物質(zhì)基礎和最終執(zhí)行者，直接表征人體的生命現(xiàn)象和生理機能。對蛋白質(zhì)進行功能預測將有助于在分子、細胞和生物體等多個層次上全面揭示生命現(xiàn)象的本質(zhì)，為疾病發(fā)生機制的探究、藥物的

3、研發(fā)開辟全新的途徑。除此之外，蛋白質(zhì)功能預測對于食品、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、環(huán)境監(jiān)控等領域具有巨大的推動作用。上世紀80年代以來，基因組測序計劃的持續(xù)開展累積了海量的蛋白質(zhì)序列，且其增長速度日益加快。實驗測定的蛋白質(zhì)功能遠遠落后于新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)序列的增長速度，單純依靠實驗研究已不能滿足全基因組范圍內(nèi)對蛋白質(zhì)功能進行注釋的需要。如何縮小已知序列的蛋白質(zhì)數(shù)量和已測定功能的蛋白質(zhì)數(shù)量之間的差距已經(jīng)成為分子生物學的一個重要研究課題。開發(fā)先進高效的計算方法輔

4、助實驗技術，建立蛋白質(zhì)功能的預測模型及在線預測平臺，勢在必行。
　　雖然分子生物學系統(tǒng)建模和蛋白質(zhì)功能預測相關研究問題在過去的十多年中取得了很大的進展，但依然存在很大的探索空間。基于基礎數(shù)學理論和機器學習理論，本學位論文研究了分子生物學系統(tǒng)建模和蛋白質(zhì)功能預測相關問題，具體研究工作概述如下:
　　(1)目前對于遺傳密碼的生物學機理、生物特征及生物學意義的研究，已較為深入。然而，受限于遺傳密碼精確數(shù)學模型的缺失，對密碼子與其它

5、生命體或生物過程的關系研究很難進一步展開。基于群模型在刻畫對稱、互補等特性的優(yōu)勢，在復平面上建模了遺傳密碼，并建立了遺傳密碼、氨基酸與群元素的對應關系，得到了一些有價值的命題，尤其定義了同一類氨基酸的不同編碼密碼子之間的函數(shù)關系。上述模型將為定量分析和理解基因表達過程提供參考，同時有助于分析基因突變對蛋白質(zhì)合成的影響，進而揭示復雜生物系統(tǒng)的運行機制。
　　(2) DNA計算具有廣闊的應用前景。為降低實驗的開銷，有必要首先針對DNA

6、計算算法進行計算機仿真，然后再開展相應的DNA計算實驗工作。數(shù)學模型具有提煉生物學特征、刻畫生物學過程、計算生物學系統(tǒng)動態(tài)演化過程的潛質(zhì)?；谠g數(shù)學理論，建模了DNA計算求解哈密爾頓路徑問題的實驗過程，從數(shù)學角度給出了節(jié)點的編碼規(guī)則，得到了適用于求解多節(jié)點哈密爾頓路徑問題的推廣元間模型。上述模型可作為一種求解哈米爾頓路徑問題的仿生計算方法，有助于將DNA計算與計算機仿真相結(jié)合，為先仿真再實驗的DNA計算技術研究方法提供模型基礎。

7、>　　(3)細胞外基質(zhì)蛋白的多樣性是細胞外基質(zhì)在組織形態(tài)發(fā)生、分化和體內(nèi)平衡等多個生物過程中發(fā)揮調(diào)控作用的基礎?？箖龅鞍孜降奖У谋砻娌⒁种票У纳L是越冬生物在嚴寒環(huán)境中生存的前提。蛋白質(zhì)類別預測是蛋白質(zhì)功能預測領域的重要研究分支。細胞外基質(zhì)蛋白的預測將有助于理解相關的生物過程和藥物開發(fā)?？箖龅鞍椎念A測將為揭示AFP與冰晶的相互作用機制提供重要線索。現(xiàn)有的細胞外基質(zhì)蛋白和抗凍蛋白預測系統(tǒng)基于單分類器預測算法，在一定程度上限制了其預測

8、性能。為此，基于集成學習算法，分別構(gòu)建了細胞外基質(zhì)蛋白和抗凍蛋白預測系統(tǒng)。實驗結(jié)果表明，上述預測系統(tǒng)遠遠優(yōu)于同類其它方法。
　　(4)高爾基體主要負責蛋白質(zhì)的存儲、包裝和分發(fā)。高爾基蛋白類型通常分為順面膜囊蛋白和反面膜囊蛋白，使蛋白質(zhì)有序的進出高爾基體。高爾基體蛋白的功能障礙會導致營養(yǎng)不良、糖尿病、癌癥和其它遺傳疾病。正確預測高爾基體蛋白質(zhì)類型將有助于闡明高爾基體在有關生物學過程的功能，并為理解疾病的發(fā)作機制提供重要線索。基于共空

9、間模式(Common Spatial Patterns，CSP)的概念，開發(fā)了一種用于區(qū)分順面膜囊蛋白和反面膜囊蛋白的預測模型。實驗結(jié)果顯示，CSP方法的性能稍差于傳統(tǒng)方法，特征維數(shù)卻是傳統(tǒng)方法的1/20，極大地降低了計算復雜度。綜合考慮預測性能和特征維數(shù)，CSP是一種有效的特征提取方法。通過少數(shù)類過采樣算法，解決了數(shù)據(jù)集不平衡問題。利用遞歸搜索的方法排除了冗余的特征，進一步提高了預測性能。通過與現(xiàn)存方法進行比較，證實了該方法的強大預測

10、能力。
　　(5)蛋白質(zhì)表面與其它生物分子發(fā)生相互作用的結(jié)合位點，對于蛋白質(zhì)功能的實現(xiàn)非常重要。蛋白質(zhì)功能預測的另一重要研究方向是區(qū)分結(jié)合位點與蛋白質(zhì)其它表面區(qū)域。以黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin Adenine Dinucleotide，F(xiàn)AD)相互作用殘基為研究對象，通過多種特征提取策略，構(gòu)建了蛋白質(zhì)結(jié)合位點預測模型。鑒于鄰接殘基的相互依賴關系，在提取進化信息時對位置特異性打分矩陣(Position Specific Sco

11、ring Matrix，PSSM)進行了平滑。為進一步深入理解FAD相互作用殘基(FAD-Interacting Residues，F(xiàn)IRs)形成的機制，對各種類型的特征進行了定量分析。結(jié)果表明，所提取的特征對于FIRs和non-FIRs具有較好的區(qū)分能力。為降低計算復雜度并提高預測模型的精度，利用特征選擇技術有效地選取了最優(yōu)特征集合，并對最優(yōu)特征進行了分析，在一定程度上揭示了FAD與蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用的機制。訓練集上的交叉驗證結(jié)果顯示

12、，該方法的預測效果明顯優(yōu)于現(xiàn)有其它方法。
　　(6) PSSM廣泛應用于蛋白質(zhì)序列進化信息的提取?，F(xiàn)已有很多用于提取蛋白質(zhì)序列信息的網(wǎng)絡服務器，然而，還缺乏利用PSSM提取進化信息的網(wǎng)絡服務器，極大地限制了其實際應用價值?；谏鲜鲈?，首先把從PSSM進行特征提取的方法劃分為3類;然后，基于各類特征提取方法，搭建了用于提取蛋白質(zhì)序列進化特征的網(wǎng)絡服務器——PSSM-PROREP;最后闡明了網(wǎng)絡服務器的用法。PSSM-PROREP的