布洛芬注射液的研制.pdf

1、1968年，布洛芬口服制劑（商品名為Brufen）首次由英國(guó)布茨公司申請(qǐng)?jiān)谟?guó)上市，獲批之后在臨床上廣泛用于輕至中度疼痛和發(fā)熱的治療，到目前為止已有40余年安全使用的歷史。布洛芬與其它解熱鎮(zhèn)痛藥中相比，具有較優(yōu)的治療效果和較小的副作用，因此目前大多數(shù)國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)其為非處方藥。在我們國(guó)家，布洛芬也是解熱鎮(zhèn)痛藥中劑型最多的藥品之一。
　　2009年6月11日，坎伯蘭藥物制劑有限公司(CumberlandPharmaceuticals

2、Inc.)的布洛芬注射液(Ibuprofen Injection，Caldolor)，得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。該產(chǎn)品是首個(gè)獲得批準(zhǔn)的治療疼痛和發(fā)熱的靜脈注射制劑。布洛芬注射液與布洛芬口服制劑相比，有效性與安全性相當(dāng)，但是起效更迅速，還可應(yīng)用于不能耐受口服給藥的患者，如氣管插管手術(shù)、昏迷狀態(tài)、胃能動(dòng)性下降、惡心、剛做過(guò)外科手術(shù)，或是其它因素而不能攝食、消化、吸收口服藥物的患者。本課題將對(duì)布洛芬注射液進(jìn)行全面的仿制研究，填補(bǔ)我國(guó)布

3、洛芬藥品市場(chǎng)上的這一空缺。
　　第一部分建立布洛芬原料精制工藝
　　目的:在建立布洛芬原料精制工藝的基礎(chǔ)上，進(jìn)行原料中試試驗(yàn)，保證工藝的可行性，為布洛芬注射液的制備提供穩(wěn)定的注射劑原料來(lái)源。
　　方法:以產(chǎn)品雜質(zhì)含量、干燥失重或者細(xì)菌內(nèi)毒素為指標(biāo)，對(duì)精制溶劑濃度與用量、活性碳用量與脫碳時(shí)間、析晶溫度與時(shí)間、烘干溫度與時(shí)間等進(jìn)行優(yōu)化。
　　結(jié)果:精制工藝中選擇70％乙醇作為精制溶劑，60℃為溶解溫度，采用0.5％活

4、性碳用量，30min的脫碳時(shí)間，0～4℃攪拌析晶，50℃3～4h烘干。
　　結(jié)論:原料中試產(chǎn)品經(jīng)過(guò)影響因素試驗(yàn)，確定本品的貯藏條件為密封保存。經(jīng)6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，中試產(chǎn)品總雜質(zhì)不超過(guò)0.023％;6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，中試產(chǎn)品總雜質(zhì)不超過(guò)0.020％，包括其他各項(xiàng)均符合原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量穩(wěn)定。
　　第二部分建立布洛芬注射液制備工藝
　　目的:由于布洛芬難溶于水，加入堿性助溶劑—精氨酸，可以增加其水溶性，方便制成

5、注射制劑。建立并優(yōu)化布洛芬注射液的制備工藝，制備六批（2個(gè)規(guī)格）中試樣品，考察產(chǎn)品穩(wěn)定性，驗(yàn)證工藝優(yōu)劣。
　　方法:以布洛芬:精氨酸=1∶1（摩爾比）為處方，以產(chǎn)品雜質(zhì)、含量、pH值等為指標(biāo)，對(duì)布洛芬溶解溫度、活性碳用量、滅菌方式進(jìn)行優(yōu)化和選擇。
　　結(jié)果:制備工藝中選定60℃注射用水溶解原輔料，0.1％活性碳，60℃、15min除熱原，121℃12min滅菌。
　　結(jié)論:制劑中試產(chǎn)品經(jīng)過(guò)影響因素試驗(yàn)，確定本品的貯藏條

6、件為陰涼處。經(jīng)6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，中試產(chǎn)品總雜質(zhì)不超過(guò)0.009％;9個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，中試產(chǎn)品總雜質(zhì)不超過(guò)0.010％，包括其他各項(xiàng)均符合制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　第三部分建立布洛芬注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
　　目的:建立布洛芬注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。
　　方法:建立布洛芬中已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、其他氨基酸含量以及布洛芬、精氨酸含量的測(cè)定方法，并對(duì)其進(jìn)行線性、耐用性、中間精密度、回收率、重復(fù)性等方法學(xué)驗(yàn)證。
　　

7、結(jié)果:暫定2-(4-異丁酰苯基)丙酸（布洛芬雜質(zhì)A）不得大于0.2％、4-異丁基苯甲酸（布洛芬雜質(zhì)B）不得大于0.1％、4-異丁基苯乙酮不得大于0.2％。2-（4-甲酰苯基）丙酸（歐洲藥典雜質(zhì)K）未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。羥苯甲酯鈉（布洛芬雜質(zhì)C）、2-（4-丁基苯基）丙酸（歐洲藥典雜質(zhì)B）不是布洛芬合成的中間體及副產(chǎn)物，也不是降解產(chǎn)物，穩(wěn)定性研究過(guò)程中也沒有產(chǎn)生，因此未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。HPLC法檢驗(yàn)布洛芬含量，確定本品的限度為90.0％～110.