法舒地爾和安非他酮的藥物動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、本文建立了兩種簡(jiǎn)便的測(cè)定血漿中安非他酮和法舒地爾濃度的高效液相色譜分析方法，并應(yīng)用于安非他酮和法舒地爾的藥物動(dòng)力學(xué)研究中。
　　 一、馬來(lái)酸法舒地爾與鹽酸法舒地爾在Beagle犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)比較研究
　　 建立了測(cè)定Beagle犬血漿中法舒地爾濃度的HPLC分析方法。血漿樣品經(jīng)液-液萃取后，采用Dikma Diamonsil C18色譜柱(250 min×4.6 mm，5μm)分析，以乙腈-0.05mol·L-1Na

2、H2PO4(16.5：83.5，v/v)為流動(dòng)相，流量1.0 mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)λ=218 nm，柱溫30℃，內(nèi)標(biāo)物選用鹽酸偽麻黃堿。Beagle犬血漿中法舒地爾的線(xiàn)性范圍為10.0～5000 ng·mL-1，定量下限為10.0 ng·mL-1，低、中、高三個(gè)濃度質(zhì)控樣品的日內(nèi)精密度分別為5.8％、5.8％和5.9％，日間精密度分別為6.5％、2.6％和3.1％，提取回收率均大于80％。
　　 將18條Beagle犬隨機(jī)

3、分為高、中、低三個(gè)劑量組，分別靜脈注射馬來(lái)酸法舒地爾(受試制劑)和鹽酸法舒地爾(參比制劑)后，獲得如下結(jié)果：
　　 高劑量組法舒地爾的t1/2分別為1.5±0.4和1.8±0.5 h，MRT分別為1.44±0.3和1.5±0.3 h，AUC0-t分別為1080.5±157.8和1063.1±239.8 ng·h·mL-1，AUC0-∞分別為1116.6±164.7和1107.0±232.0 ng·h·mL-1。
　　 中

4、劑量組法舒地爾的t1/2分別為1.5±0.3和1.9±0.5 h，MRT分別為1.4±0.3和1.8±0.5 h，AUC0-t分別為512.84±78.1和557.5±68.6 ng·h·mL-1，AUC0-∞分別為543.7±78.8和601.0±80.4 ng·h·mL-1。
　　 低劑量組法舒地爾的t1/2分別為1.5±0.7和1.3±0.5 h，MRT分別為1.5±0.4和1.4±0.3 h，AUC0-t分別為265.2

5、±41.4和263.2±32.9 ng·h·mL-1，AUC0-∞分別為293.4±46.1和285.2±38.0 ng·h·mL-1。
　　 主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)表明，每種制劑隨著給藥劑量的增加，AUC增大，不同劑量給藥獲得的AUC與給藥劑量呈線(xiàn)性相關(guān)(r>0.5897，p<0.01)。方差分析顯示，兩種制劑中法舒地爾的AUC值均無(wú)顯著性差異，再采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和(1-2α)置信區(qū)間法評(píng)價(jià)，三種劑量受試制劑AUC0-t的9

6、0％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的86.1％～122.8％、82.6％～101.8％和87.3％～115.2％。根據(jù)以上結(jié)果，說(shuō)明兩種制劑生物等效。
　　 二、鹽酸安非他酮緩釋片在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究
　　 建立了測(cè)定人血漿中鹽酸安非他酮濃度的HPLC分析方法，血漿樣品經(jīng)液-液萃取后，采用Dikma Diamonsil C18色譜柱(250 mm×4.6 mm，5μm)分析，以甲醇-50 mmol·L-1NaH2PO4(

7、含體積分?jǐn)?shù)0.1％三乙胺和體積分?jǐn)?shù)0.05％H3PO4)(體積比為55：45)為流動(dòng)相，流量1.0 mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)λ=248 nm，柱溫30℃，內(nèi)標(biāo)物選用鹽酸美西律。人血漿中安非他酮的線(xiàn)性范圍為5.0～500 ng·mL-1，定量下限為5.0 ng·mL-1，低、中、高三個(gè)濃度質(zhì)控樣品的日內(nèi)精密度分別為3.8％、4.0％和4.1％，日間精密度分別為6.1％、1.9％和3.2％，提取回收率均大于90％。
　　 12名志

8、愿者分別單次口服鹽酸安非他酮緩釋片150 mg、300 mg和450 mg后，血漿中安非他酮的Tmax分別為2.8±0.6、2.7±0.9和3.3±0.5 h，Cmax分別為91.6±28.6、177.0±63.7和231.2±60.8 ng·mL-1，t1/2分別為11.8±4.6、15.1±5.9和14.4±5.7 h，CL分別為2979.2±751.2、2967.5±986.7和3323.3±1166.7 mL·min-1，Vd分

9、別為2855.0±901.7、3568.3±833.5和3838.3±1173.8 L，AUC0-t分別為787.2±230.2、1739.3±621.4和2378.0±814.6ng·h·mL-1，AUC0-∞分別為899.6±244.1、1906.6±680.1和2531.4±898.1ng·h·mL-1。
　　 8名志愿者分別單次和多次口服鹽酸安非他酮緩釋片150 mg后，血漿中安非他酮的Tmax分別為3.0±0.5和3.

10、1±0.6 h，Cmax分別為85.3±20.1和78.4±18.2 ng·mL-1，t1/2分別為12.5±2.7和17.3±1.8 h，CL分別為3263.8±795.5和2260.0±510.6 mL·min-1，Vd分別為3462.5±844.5和3351.2±742.6L，AUC0-t分別為693.2±169.3和1043.2±384.8mg·h·mL-1，AUC0-∞分別為805.3±186.4和1260.2±438.6 n