前列地爾、法舒地爾、丁咯地爾的比較

1、,前列地爾、法舒地爾、丁咯地爾的藥理機(jī)制與臨床用途的聯(lián)系與區(qū)別,,前列地爾 (PGE1),是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性物質(zhì) ,是多不飽和脂肪酸二高 r-亞油脂酸的氧化產(chǎn)物。,,前列地爾能激活血小板膜內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶（AC）,使血小板 cAMP含量升高 ,從而抑制血栓素A2（TXA2）的釋放 ；通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的游離Ca²+ ,抑制血管交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素 ,使血管平滑肌細(xì)胞舒張 ,可擴(kuò)張顱內(nèi)血管； 通過保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)膜屏

2、障,抑制血管平滑肌細(xì)胞增生降低血脂,提高動(dòng)脈內(nèi) cAMP水平 ,抑制粥樣硬化斑塊形成。,前列地爾脂質(zhì)乳劑擴(kuò)血管原理,劑型特點(diǎn),前列地爾注射液為白色乳狀液，是以“脂微球”或“脂質(zhì)乳”為藥物載體的靜脈注射用前列地爾制劑。由于“脂微球”或“脂質(zhì)乳”的包裹，前列地爾不易失活，具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而發(fā)揮其擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集的作用。另外，還具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。,前列地爾脂質(zhì)乳劑結(jié)構(gòu),,前列地爾脂質(zhì)乳劑的藥

3、理作用,,1、靶向擴(kuò)張病變及痙攣血管，增加缺血區(qū)供血，防止盜血。2、在正常血管分布少，不影響全身的血壓。,,臨床應(yīng)用,腦梗死,①前列地爾可靶向擴(kuò)張顱內(nèi)痙攣血管,增加側(cè)支循環(huán),使梗死部位附近的缺血區(qū)域局部血流量明顯增加,從而防止了“盜血”現(xiàn)象。②抑制血小板的聚集,溶解白血栓,防止血栓形成。,腦梗死,③增加紅細(xì)胞的變形能力,使之易于通過毛細(xì)血管,降低血黏度,改善微循環(huán)。④減少自由基的生成,防止組織細(xì)胞缺血再灌注損傷,阻止由自由基引發(fā)

4、的脂質(zhì)過氧化反應(yīng),保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。⑤抑制平滑肌細(xì)胞增殖,防止動(dòng)脈硬化,減少動(dòng)脈膽固醇含量。,糖尿病并發(fā)癥 （糖尿病足、神經(jīng)病變、腎臟病變）,前列地爾作為一種血管活性藥物 ,具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用 ,尤其對(duì)阻塞性部位血管作用顯著。用前列地爾治療糖尿病并發(fā)癥可疏通循環(huán) ,降低外周阻力 ,改善微循環(huán)和腎臟血液動(dòng)力學(xué)不足 ,增加腎血流量及肢體血管直徑。還可通過增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)含量 ,提高 Na+-K+泵 活性 ,進(jìn)而增加神經(jīng)內(nèi)膜血流量 ,改善神經(jīng)

5、營(yíng)養(yǎng)和提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。,,不良反應(yīng),,⒈休克：偶見休克，要注意觀察。發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥，采取適當(dāng)措施；⒉注射部位：有時(shí)出現(xiàn)血管疼、血管炎、發(fā)紅、偶見發(fā)硬，瘙癢等；⒊循環(huán)系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)加重心衰，肺水腫，胸部發(fā)緊感，血壓下降等，一旦 出現(xiàn)立即停藥。偶見臉紅、心悸等；(有資料表明前列地爾擴(kuò)張微血管可治療充血性心衰，有研究者認(rèn)為心衰患者禁用。）,,⒋消化系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)腹瀉、腹脹、不愉快感，

6、偶見腹痛、食欲不振、嘔吐、便秘、轉(zhuǎn)氨酶升高等；⒌精神和神經(jīng)系統(tǒng)：有時(shí)頭暈、頭痛、發(fā)熱、疲勞感，偶見發(fā)麻；⒍血液系統(tǒng)：偶見嗜酸細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少；⒎其他：偶見視力下降、口腔腫脹感、脫發(fā)、四肢疼痛、浮腫、蕁麻疹。,,法舒地爾是首個(gè)抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物,藥理機(jī)制,鹽酸法舒地爾作為首個(gè)抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物，與鈣離子拮抗劑不同，法舒地爾不是單純阻斷鈣離子內(nèi)流，而是作用于細(xì)胞內(nèi)。它不僅能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子活動(dòng)，還能抑制依賴性肌

7、球蛋白輕鏈激酶（MLCK）和蛋白激酶C（PKC）等多個(gè)蛋白酶，即抑制血管平滑肌收縮最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化和自由基的產(chǎn)生，使已經(jīng)痙攣的血管平滑肌松弛起到擴(kuò)張血管的作用。,,R h o ／ R h o激酶參與動(dòng)脈粥樣硬化、血管痙攣、血管狹窄的病理過程，促進(jìn)血栓形成，引發(fā)氧化應(yīng)激，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，使神經(jīng)突觸崩解，抑制神經(jīng)軸突生長(zhǎng)及影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成 ，在缺血性腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Rh o ／ R h o激酶系統(tǒng)也參與了血管平

8、滑肌細(xì)胞的收縮，以及許多細(xì)胞功能( 如基因表達(dá)、胞質(zhì)分裂、細(xì)胞黏附和遷移等)的調(diào)節(jié)，與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、冠脈痙攣、心肌缺血等主要心血管疾病 的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。因此，R h o激酶已成為研究心腦血管疾病藥物治療的重要靶點(diǎn)之一，參與對(duì)各種心腦血管疾病的治療。,,臨床用途,短暫性腦缺血發(fā)作,傳統(tǒng)的鈣離子拮抗劑的腦保護(hù)作用并不確切。 法舒地爾可通過抑制 R h o激酶活性擴(kuò) 張血管從而起到治療作用。R h o激酶主要通過抑制MLC P

9、的活性來上調(diào) ML C P磷酸化水平 ，增強(qiáng)平滑肌收縮， 參與腦血管痙攣的發(fā)生；對(duì) T I A 臨床治 愈率為 6 1 ． 1％，較丹參注射液對(duì)照組高 2 0 ％，并可有效地舒張粥樣硬化斑塊狹窄部位，改善腦組織循環(huán)，不產(chǎn)生和加重腦內(nèi)盜血 。,腦梗死,腦梗死時(shí)局部腦血流中斷、再灌注及血腦屏障的破壞使得外周白細(xì)胞腦內(nèi)浸潤(rùn)、小膠質(zhì)細(xì)胞激活，啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，釋放一系列炎癥介質(zhì)，加重腦損傷。法舒地爾能有效抑制腦梗死急性期血清炎癥因子峰值。,椎基

10、底動(dòng)脈供血不足及后循環(huán)缺血,抗血小板聚集、抗凝和解除血管痙攣是內(nèi)科防治VBI有效方法,但抗凝治療容易引起全身出血、血小板減少等不良反應(yīng),在老年人群受到限制。防止血管痙攣、有效擴(kuò)張血管可以改善腦部供血,緩解VBI的癥狀,而常用的擴(kuò)血管藥容易引起“盜血”現(xiàn)象,加重VBI癥狀。,椎基底動(dòng)脈供血不足及后循環(huán)缺血,法舒地爾屬于 Rh o激酶抑制劑，抑制平滑肌收縮的最終階段肌球蛋白輕鏈的磷酸化，從根本上抑制血管痙攣的發(fā)生，有效舒張粥樣硬化斑塊

11、狹窄部位，而且只作用于痙攣血管，選擇性高，無 “ 盜血現(xiàn)象 ”。田小軍等研究也證實(shí)，法舒地爾組較丁咯地爾對(duì)照組顯效率高 6 0 . 7 ％，總有效率高 1 7 ． 3 ％。,蛛網(wǎng)膜下腔出血,1 法舒地爾通過 阻斷 R ho激酶對(duì) MLC P 的抑制作用 ，抑制鈣敏化效應(yīng) ，介導(dǎo)血管平滑肌舒張，可以拮抗多種物質(zhì)誘導(dǎo)的血管收縮 ， 有效擴(kuò)張血管。 2法舒地爾通過拮抗 Rh o激酶可 以增加 內(nèi)皮型一氧化氮合酶 e NOS 的表達(dá)

12、 ，提高 e NOS 的活性及NO 的產(chǎn)量，發(fā)揮其藥理作用。,,對(duì)于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的最終功能預(yù)后以GOS評(píng)價(jià)，法舒地爾與尼莫地平有相同的改善作用；靜脈輸入法舒地爾基本不影響系統(tǒng)血壓，而尼莫地平可導(dǎo)致系統(tǒng)血壓輕度下降，說明法舒地爾較尼莫地平對(duì)腦血管有更好的選擇性；對(duì)于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣的治療，法舒地爾是一種安全有效的治療藥物。,蛛網(wǎng)膜下腔出血,,總之,法舒地爾是一類新型的細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑,能有效抑制Rh

13、o激酶的活化,能較好的擴(kuò)張血管和保護(hù)腦組織,在治療腦血管病方面具有很好的臨床應(yīng)用前景。,用法用量,腦梗塞 30mg/次，Bid或q8h，連續(xù)用藥兩周。 椎基底動(dòng)脈供血不足 30mg/次，Bid或q8h，連續(xù)用藥一周。 蛛網(wǎng)膜下腔出血 發(fā)病72小時(shí)內(nèi)盡早應(yīng)用， 30mg/次，q8h，連用兩周。 腦出血恢復(fù)期 恢復(fù)期血腫吸收后， 30mg/次，Bid，連續(xù)用藥10—14天。,不良反應(yīng),本品一般耐受性良好。大多數(shù)情況下，不良反

14、應(yīng)在性質(zhì)上是輕微的并且是一過性的。偶見顏面潮紅、低血壓、皮疹。罕見惡心、多尿、出血、白細(xì)胞減少、肝功能異常。,,鹽酸丁咯地爾是a-腎上腺受體抑制劑,既有抗血小板聚集作用,又有血管擴(kuò)張作用。,作用機(jī)制,①改善紅細(xì)胞的變形性。人體紅細(xì)胞的直徑為7um,而微細(xì)血管直徑只有5nm,紅細(xì)胞需經(jīng)過變形才能通過毛細(xì)血管。鹽酸丁咯地爾能明顯改善紅細(xì)胞的變形性,其通過對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)厭氧糖分解作用,提高紅細(xì)胞的ATP和cAMP水平,降低2, 3-DPG水平來改

15、善紅細(xì)胞膜的柔韌性,提高紅細(xì)胞的濾過率,降低血液粘度,故提高了缺血區(qū)的血流量;,,②競(jìng)爭(zhēng)抑制腎上腺能受體,引起血管平滑肌的舒張,從而增加了缺血組織的局部血流量;,,③血管擴(kuò)張作用,降低血管阻力并有效提高微循環(huán)灌注。與一般血管擴(kuò)張所不同的是它只是有效增加缺血區(qū)域的血液灌注量,缺血越嚴(yán)重的區(qū)域,血液供應(yīng)量增加的越多,而正常區(qū)域幾乎無明顯改變,即無盜血現(xiàn)象,從而促進(jìn)損傷神經(jīng)的恢復(fù);,,④抑制血小板聚集。實(shí)驗(yàn)證明應(yīng)用鹽酸丁咯地爾24 h后,非膠

16、原蛋白引起的血小板聚集作用不明顯；⑤非特異性的弱鈣拮抗作用。,,臨床用途,頸性眩暈,椎動(dòng)脈型頸椎病是可致椎 － 基底動(dòng)脈供血不足，椎－ 基底動(dòng)脈供血不足是由于椎 － 基底動(dòng)脈受壓迫，交感神經(jīng)叢受刺激，反射性引起椎動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致前庭神經(jīng)核、迷走背核、小腦、枕葉等部位的血流灌注不足而出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、復(fù)視、平衡障礙等癥狀。同時(shí)老年人血液粘稠度增高，血流緩慢，血液高凝或微血栓狀態(tài)，使血流阻力增加，腦組織灌注減少，又因轉(zhuǎn)頸或伸直頸部

17、使腦干內(nèi)血流減低，從而產(chǎn)生眩暈及伴隨癥狀。,頸性眩暈,丁咯地爾能阻斷α腎上腺素能受體，抑制血小板聚集，提高及改善紅細(xì)胞變形度，增加供氧能力;還具有弱鈣拮抗作用，解除血管痙攣，擴(kuò)張血管，改善血循環(huán)，改善腦缺血，同時(shí)配合頸椎牽引，可減輕神經(jīng)血管的壓迫，有協(xié)同作用。,腦梗死,鹽酸丁咯地爾是一種具有多種藥理學(xué)作用的血管活性藥物,具有α-腎上腺素能受體阻滯作用及較弱的非特異性鈣離子拮抗作用,能阻斷腎上腺素能受體,松弛血管平滑肌,增加腦血流,通過調(diào)

18、節(jié)神經(jīng)活性氨基酸及加速腦的能量代謝,增加氧-依賴性脫氧葡萄糖的攝取來改善腦的新陳代謝。,腦梗死,丁咯地爾還具有抗血小板聚集,降低血液粘稠度,改善缺血組織微循環(huán)灌注,促進(jìn)側(cè)支循環(huán),提高紅細(xì)胞變形能力的作用。,不良反應(yīng),丁咯地爾在臨床應(yīng)用廣泛，但不良反應(yīng)和毒性事件也時(shí)有發(fā)生。,不良反應(yīng),2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）由于發(fā)現(xiàn)過量使用或腎功能不全者使用丁咯地爾會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)和心血管不良反應(yīng)，發(fā)布了關(guān)于《修訂鹽酸丁咯地爾制劑

19、說明書的通知》，注明丁咯地爾在臨床使用中存在一定的危險(xiǎn)性。,不良反應(yīng),2008年法國(guó)藥品經(jīng)銷管理處稱：丁咯地爾大劑量片劑（300mg/片），治療指數(shù)很窄，服藥該藥15~90min后即有自殺行為的神經(jīng)系統(tǒng)病例和嚴(yán)重心臟不良事件發(fā)生。服藥過量的病例很難治療，常常導(dǎo)致死亡。故決定將丁咯地爾大劑量片劑撤市。,不良反應(yīng),丁咯地爾不良反應(yīng)累及多個(gè)系統(tǒng)，考慮引起不良反應(yīng)的原因可能如下：①患者特異性體質(zhì)。②阻斷α-受體，直接舒張血管平滑肌，外周血

20、管阻力降低，血壓下降。對(duì)血壓的影響，臥位時(shí)較立位時(shí)弱，降低血壓的作用在低血容量時(shí)特別明顯。,不良反應(yīng),③血壓下降，反射性興奮心臟，并且可阻斷交感神經(jīng)末梢突觸前膜α2-受體，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，導(dǎo)致心臟收縮力增強(qiáng)，心率加快，心排血量增加，有時(shí)可導(dǎo)致心律失常、血壓升高，加重心絞痛。,不良反應(yīng),④可阻斷5-HT受體，促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺。⑤可阻斷鉀通道及擬膽堿作用，興奮胃腸道平滑肌。⑥阻斷膀胱、前列腺括約肌的α-受體，降低括約肌張力，減

21、少阻力。另外，舒張前列腺血管，致前列腺充血，加重原來的前列腺肥大。,不良反應(yīng),⑦擴(kuò)張腦動(dòng)脈，增加腦血流量，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，另外血壓下降，反射性引起血管運(yùn)動(dòng)中樞興奮，導(dǎo)致失眠。⑧擬膽堿作用，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)乙酰膽堿功能增強(qiáng)，破壞多巴胺和乙酰膽堿的動(dòng)態(tài)平衡，引起錐體外系反應(yīng)。,不良反應(yīng),丁咯地爾具有明確的臨床功效，不良反應(yīng)發(fā)生相對(duì)較少。但在臨床用藥中，應(yīng)注意不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，避免嚴(yán)重后果的發(fā)生。,,藥物比較,前列地

22、爾與丁咯地爾比較,前列地爾具有擴(kuò)張血管,抑制血小板凝聚,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種藥理作用,而其脂微球制劑,彌補(bǔ)了單純制劑的工藝不足,是將PGE1封入直徑為0·2μm脂微球中,由于脂微球的保護(hù)作用,減少了PGE1在肺部的失活,從而延長(zhǎng)了藥效;另一方面,前列地爾脂微球載體靶向制劑,能特異性地作用于缺血局部,擴(kuò)張局部血管,對(duì)全身血管影響小,以上特點(diǎn)說明前列地爾具有藥效可持續(xù)性和高選擇性、靶向性等優(yōu)點(diǎn)。,前列地爾與丁咯地爾比較,丁咯地爾

23、通過抑制腎上腺素α受體，抑制血管收縮,增加頸動(dòng)脈血流量和血流速度,降低腦血管外周阻力,從而改善腦微循環(huán),達(dá)到搶救缺血半暗區(qū),改善神經(jīng)功能缺損的目的。,前列地爾與丁咯地爾比較,兩種藥均是治療急性腦梗死的有效藥物,且不良反應(yīng)少。通過比較,前列地爾總有效率93%,而丁咯地爾總有效率80%,治療急性腦梗死,臨床療效前列地爾優(yōu)于丁咯地爾。,法舒地爾與丁咯地爾比較,發(fā)病后72 h內(nèi)應(yīng)用Rho激酶抑制劑鹽酸法舒地爾和α受體拮抗劑鹽酸丁咯地爾均可顯著

24、改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能，但鹽酸法舒地爾顯著優(yōu)于鹽酸丁咯地爾。對(duì)于發(fā)病1個(gè)月后的臨床結(jié)局，鹽酸法舒地爾效果也顯著優(yōu)于鹽酸丁咯地爾。與鹽酸丁咯地爾比，鹽酸法舒地爾可明顯降低惡化患者的數(shù)量。,鹽酸法舒地爾與鹽酸丁洛地爾治療急性缺血性腦卒中產(chǎn)生療效差異的原因,①雖然Rho激酶抑制劑與α受體拮抗劑相似，都可擴(kuò)張血管,增加側(cè)支循環(huán)。法舒地爾通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性，丁咯地爾則通過拮抗血管平滑肌α受體，使血管擴(kuò)張。但法舒地爾尚可

25、有效舒張粥樣硬化斑塊狹窄部位，并降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改善腦組織微循環(huán)，不產(chǎn)生和加重腦內(nèi)盜血。,鹽酸法舒地爾與鹽酸丁洛地爾治療急性缺血性腦卒中產(chǎn)生療效差異的原因,② Rho 激酶抑制劑可制動(dòng)炎細(xì)胞，拮抗炎性因子分泌，阻斷炎性因子作用，起抗炎作用。在腦卒中后6～12 h，缺血區(qū)即開始出現(xiàn)中性白細(xì)胞聚集，持續(xù)6～9 d或更長(zhǎng)一段時(shí)間，這種中性白細(xì)胞的聚集與腦組織損傷的嚴(yán)重程度及神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)。Rho激酶抑制劑對(duì)中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬

26、細(xì)胞的聚集、變形、移動(dòng)、浸潤(rùn)和吞噬具有直接抑制作用，該作用強(qiáng)于常規(guī)劑量的甲基強(qiáng)的松龍。,鹽酸法舒地爾與鹽酸丁洛地爾治療急性缺血性腦卒中產(chǎn)生療效差異的原因,③Rho激酶抑制劑具有神經(jīng)保護(hù)及抗凋亡作用。Rho激酶抑制劑可增加 NADPH 的形成，拮抗氧自由基，同時(shí)抑制細(xì)胞骨架蛋白的降解，起抗凋亡作用。④Rho激酶抑制劑可促進(jìn)神經(jīng)再生。腦缺血核心及半暗帶區(qū)，均存在大量的神經(jīng)再生抑制因子，這些因子通過激活Rho 激酶，抑制神經(jīng)再生，因此Rho