風(fēng)濕性疾病的生物治療

1、風(fēng)濕病概念及治療進(jìn)展,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科黃安斌,一、風(fēng)濕病學(xué)（Reumatology）歷史回顧,第一階段（前3-18世紀(jì)）：流動(dòng)（Reuma）-體液論（血液、粘液、黃膽汁、黑膽汁）。第二階段（18-20世紀(jì)）：風(fēng)濕病分類學(xué)發(fā)展。1776年UA的發(fā)現(xiàn)-Gout-現(xiàn)代風(fēng)濕病學(xué)開始；19世紀(jì)末AS與其它脊柱炎區(qū)別開來；1941年Klemperer研究SLE和硬皮病并總結(jié)Klinge研究風(fēng)濕熱的成果，提出“膠原病”的

2、概念；1952年Ehrich建議將“膠原病”改名為“結(jié)締組織病”。第三階段（20世紀(jì)末-現(xiàn)在）：免疫學(xué)與分子生物學(xué)階段。風(fēng)濕病領(lǐng)域不斷擴(kuò)大與深入?，F(xiàn)在臨床上仍然用風(fēng)濕病概念。近十余年來，ENA抗體譜、RF分類、dsDNA、ANA核型、ANCA、CPK、HLA-B27、抗角質(zhì)蛋白抗體、anti-CCP 、anti-RA33 、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體、淀粉樣蛋白A、遺傳標(biāo)記物等檢測(cè)不斷用于臨床，加速了風(fēng)濕病的發(fā)展。,二、現(xiàn)代風(fēng)濕病的概念,癥狀學(xué)

3、概念：各種酸痛和疼痛的統(tǒng)稱。病理學(xué)概念：凡是累及骨、關(guān)節(jié)、肌肉、筋膜、血管的各種全身性疾病。病因?qū)W概念：各種內(nèi)外因素（物理、化學(xué)、生物、自身免疫、代謝等）導(dǎo)致的急慢性炎癥和損傷。范疇學(xué)概念：與各臨床學(xué)科滲透最廣、與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)結(jié)合最緊密的一門“綜合性”臨床學(xué)科。,三、現(xiàn)代風(fēng)濕病學(xué)的范圍與分類,按發(fā)病機(jī)理分類(自身免疫性疾??；退行性疾?。淮x性疾??；感染性疾病；環(huán)境因素相關(guān)性疾病)按癥狀分類（痛性疾?。话l(fā)熱性疾??；水腫性疾病；肌無力性

4、疾??；體表異常體征性疾病等）按預(yù)后分類（良性、自限性、可控性、惡性）按病變部位分類（骨關(guān)節(jié)、皮膚粘膜、肌肉筋膜、血管、眼、內(nèi)臟等）,四、風(fēng)濕病的特點(diǎn),系統(tǒng)性多變性多樣性疑難性可控性自限性可轉(zhuǎn)化性糖皮質(zhì)激素治療的有效性,五、風(fēng)濕病診斷的“三步曲”,深入分析，明確診斷?；顒?dòng)程度和嚴(yán)重程度的判斷。預(yù)后判斷。,六、風(fēng)濕病治療應(yīng)注意的幾個(gè)問題,精神與生理防與治控制癥狀與控制病情作用與副作用局部與全身近期與長(zhǎng)遠(yuǎn)本病

5、與合并癥、并發(fā)癥,七、風(fēng)濕病研究方向和展望,病因與發(fā)病機(jī)理數(shù)字化診斷生物治療與基因治療,八、風(fēng)濕病的免疫與生物治療,風(fēng)濕病的免疫及生物治療是近年來進(jìn)展最快的研究領(lǐng)域之一。不少制劑如來氟米特、驍悉、Enbrel及安必丁等已先后應(yīng)用于臨床，并取得了較好的治療效果。從而，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕病提供了新的治療方法。,,治療RA的生物制劑,治療RA肯定有效的生物制劑,抑制關(guān)鍵的單個(gè)細(xì)胞因子活性細(xì)胞間信號(hào)傳遞抑制B細(xì)胞功能,

6、,,抑制關(guān)鍵的單個(gè)細(xì)胞因子活性可有效治療RA,,全面認(rèn)識(shí)生物制劑,一大類藥物, 發(fā)展迅猛, 已廣泛用于臨床其間作用機(jī)制、療效和副作用差異巨大, 即使在TNF?抑制劑間治療RA的生物制劑是目前種類最多、驗(yàn)證最全面、療效最為肯定的一類,目標(biāo),證據(jù),治療RA生物制劑的臨床驗(yàn)證,,,,,全面認(rèn)識(shí)治療RA的生物制劑,,,,,,,:非常好,,,,,,,,,,,,,:一般,,:好,,,,,:差,,:非常差,,,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞因子

7、網(wǎng)絡(luò)失衡學(xué)說,趨化因子 促炎性細(xì)胞因子 抗炎性細(xì)胞因子,IL-6LIFOSM,IL-1TNFa,IL-12IL-15,GM-CSFM-CSF,FGFPDGFVEGF,TGFb,IL-10IL-13IL-11,sTNF-RIL-Ra,,,免疫抑制劑,1.來氟米特（Leflunomide，愛諾華）是美國(guó)FDA于1998年批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的一種新型免

8、疫抑制劑，1999年開始在國(guó)內(nèi)應(yīng)用。該藥是一種小分子化合物，其分子量?jī)H270道爾頓，半衰期8.8±0.77天，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问紸77 1726。來氟米特通過抑制二氫乳清酸脫氫酸及酪氨酸激酶減少嘧啶的形成，致使DNA合成障礙，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞活化及由此而致的免疫反應(yīng)。該藥主要抑制淋巴細(xì)胞的增殖，而對(duì)白細(xì)胞及血小板的影響較小。來氟米特主要作用于細(xì)胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤則在晚G1期起效。因此，二者有協(xié)同治療作用，并已在

9、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中得到證明。,2.驍悉（Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯）是一種新型免疫抑制劑，其活性成份為次黃嘌呤5’磷酸脫氫酶抑制劑-霉酚酸。后者則是三磷酸鳥苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴細(xì)胞的增殖高度依賴于嘌呤合成途徑，而其它細(xì)胞則可通過替代途徑增殖。因此，霉酚酸酯可選擇性抑制淋巴細(xì)胞的增殖。除此之外，驍悉尚可抑制新血管的形成、抗體的產(chǎn)生及淋巴細(xì)胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表達(dá)。,3.泰

10、克立姆（Tacrolimus）即 FK506。該制劑是真菌Streptomyces Tsukubaensis的代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似。泰克立姆口服吸收緩慢，半衰期為8.7小時(shí)，其免疫抑制機(jī)理與環(huán)孢菌素A類似，但作用更強(qiáng)。它在比環(huán)孢菌素A低10-100倍的濃度下即具有抑制IL-2、IL-3及IL-4產(chǎn)生的作用。該藥主要作用于淋巴細(xì)胞，是T細(xì)胞活化的抑制劑，尤其具有很強(qiáng)的抑制細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及組織胺釋放的作用。,生物治療,

11、一、TNFa抑制劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用TNFa能夠刺激滑膜增生、促進(jìn)前列腺素和金屬蛋白酶產(chǎn)生； TNFa在RA的發(fā)病過程中處于關(guān)鍵地位，阻斷TNFa的作用，可阻斷由此導(dǎo)致的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡，起到治療作用。 TNFa抑制劑主要包括抗TNFa抗體、可溶性TNFa受體、 TNFa反寡核苷酸等，目前，這類藥物中已有兩種通過美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市，用于RA的治療,1. 抗TNFa抗體,① infliximab (RemicadeTM)②CDP571

12、③D2E7④CDP870,Infliximab（RemicadeTM, CA2）是美國(guó)Centor藥廠生產(chǎn)的一種人鼠融合TNFa單克隆抗體。該抗體可變區(qū)（Fab’）為小鼠蛋白，而恒定區(qū)（Fc）則為人的蛋白序列。因此，其抗原性較小。Infliximab可特異性結(jié)合可溶性及膜結(jié)合型TNFa，從而抑制TNFa引起的免疫及炎癥反應(yīng)。,2.可溶性TNFa受體,① p75TNF受體Fc融合蛋白 (EnbrelTM)②p55TNF受體Fc融合蛋

13、白 (Lenercept)③PEG偶連的截短型p55TNF受體,Enbrel（Entanercept）是由美國(guó)惠氏白宮和Immunex推出的一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可溶性TNFa受體融合蛋白。它是由TNF受體a蛋白的膜外區(qū)與人IgG1的Fc段融合蛋白構(gòu)成的二聚體。Enbrel可結(jié)合血清中的可溶性TNFa及TNFb，并由此阻斷二者與細(xì)胞表面TNF受體的結(jié)合，抑制由TNF受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程。Enbrel含934個(gè)氨基酸，分子量

14、為150kd，其半衰期為115小時(shí)。,二、白細(xì)胞介素-1抑制劑,1.白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑美國(guó)FDA在2001年11月批準(zhǔn)Amgen公司的重組IL-1受體拮抗劑（簡(jiǎn)稱IL-1Ra，商品名Kineret）上市，治療常規(guī)藥物無效的頑固性RA。這是繼美國(guó)Immunex公司Enbrel上市后，第二個(gè)上市的治療RA的基因工程藥物。,2.可溶性IL-1受體Ⅰ型IL-1受體（CD121a）Ⅱ型 IL-1受體 (CD121b),3.安必?。ˋr

15、todar Diacerein, 雙醋瑞因）,一種新的白介素（IL）-1抑制劑。該制劑為小分子（分子量368.3）蒽醌類大黃屬二乙酰衍生物，生物半衰期2.7-6.6小時(shí)，化學(xué)名二乙酰二氫蒽羧酸。安必丁的作用機(jī)制包括：（1）抑制IL-1的活性；（2）抑制滑膜組織中IL-1的合成；（3）抑制軟骨細(xì)胞中IL-1受體的表達(dá)；（4）阻遏膠原酶及基質(zhì)溶解素等金屬蛋白酶和過氧化物的生成；（5）促進(jìn)膠原及氨基多糖的合成；（6）抑制白細(xì)胞的趨化作用及穩(wěn)

16、定溶酶體。,三、其他細(xì)胞因子療法,重組的IL-10、IL-4或IL-11,基因治療,腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移單純皰疹病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移非病毒載體基因?qū)胂到y(tǒng)反義寡核苷酸藥物,TCR及HLA-DR4/1多肽,多年來HLA-DR4/1多肽能否用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療一直受到人們的關(guān)注。最近，Clair 等在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中將DR4/1多肽用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，取得了肯定的治療效果。研究者

17、給患者分別注射DR4/1多肽1.3、4及13mg，每6周或8周一次，連續(xù)3-4次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等臨床癥狀明顯改善，血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)未受影響，患者的耐受性較好。這項(xiàng)工作表明，HLA-DR4/1多肽可能是一種新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方法。然而，這一小樣本的臨床觀察只能證明DR4/1多肽可能有臨床應(yīng)用價(jià)值，其確切的治療效果及安全性尚需要進(jìn)一步研究。,局部治療,1.物理治療2.腔內(nèi)注射3.軟組織液體松解術(shù),S

18、LE生物制劑應(yīng)用及展望,1. 抗CD20單抗(利妥昔單抗)2. 抗共刺激因子治療3. 細(xì)胞因子治療,1. 抗CD20單抗(利妥昔單抗),利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗體,用于人體后可產(chǎn)生“人抗嵌合物反應(yīng)(HACA)”的不良反應(yīng)。臨床研究表明,利妥昔單抗對(duì)難治性SLE如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、血液系統(tǒng)受累及血管炎有效。Albert等在2003年,應(yīng)用利妥昔單抗治療9例至少對(duì)一種免疫抑制劑耐藥的活動(dòng)性SLE患者,其中6例臨床癥狀有改善,3例

19、達(dá)到持續(xù)臨床緩解,2例發(fā)生HACA。Looney等在2004年采用利妥昔單抗治療19例難治性SLE患者,其中16例完成全部治療,10例疾病活動(dòng)度明顯改善。1例Ⅳ型狼瘡腎炎患者經(jīng)1年治療后尿蛋白完全消失,二次腎活檢提示腎臟病理明顯改善,并且抗磷脂抗體滴度也有所下降。,2. 抗共刺激因子治療,SLE是一種B細(xì)胞功能亢進(jìn)的疾病,B細(xì)胞激活首先需要活化的T細(xì)胞,T細(xì)胞活化需要兩個(gè)信號(hào),即抗原信號(hào)和共刺激信號(hào)?？乖盘?hào)由T細(xì)胞受體(TCR)提

20、供,共刺激信號(hào)包括anti-BlyS(B細(xì)胞刺激因子)、anti-BAFF(B細(xì)胞活化因子)和CTLA-4等,在T細(xì)胞激活過程中起重要作用。以上3個(gè)共刺激因子已被用于治療SLE。BlyS屬于腫瘤壞死因子(TNF)家族,表達(dá)在B細(xì)胞上。其人源化單抗商品名為L(zhǎng)ymphoStat-B,Ⅰ期臨床試驗(yàn)已完成,Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已完成入組,正在進(jìn)行中。CTLA4-Ig(Abatacept)是人IgG1的Fc段與T細(xì)胞上CTLA4分子的融合

21、蛋白,可抑制T細(xì)胞活化。狼瘡鼠模型研究表明,該藥物可減少尿蛋白,延長(zhǎng)生存期。已用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,長(zhǎng)期隨訪顯示其療效明顯高于安慰劑。SLE患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。,3. 細(xì)胞因子治療,TNFα抗體在SLE治療中是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題,因?yàn)樵陬愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療中,發(fā)現(xiàn)該抗體可以誘導(dǎo)自身抗體(抗DNA雙鏈抗體等)產(chǎn)生。其他細(xì)胞因子抗體如IL-6和IL-10抗體在SLE中的治療作用尚在研究中。,結(jié)語(yǔ),總之,目前SLE的藥物選