風濕性疾病和骨質疏松的相關性

1、目錄,風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的流行病學風濕性疾病患者骨質疏松發(fā)病率高風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥危害嚴重風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的機制風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的預防和治療,1,風濕性疾病常見的并發(fā)癥是骨質疏松及其相關的脆性骨折,RA患者OP和骨量減少的發(fā)生率分別為35.9％和42.2％，明顯高于對照人群的15.0％和16.7％1絕經后女性和≥50歲的RA患者，52％達到WHO的OP診斷標準2SLE患者OP和骨量減少的發(fā)生率分別

2、為4％~23％和25％~46％3AS患者OP相關的椎體壓縮性骨折的發(fā)生率為21%, 是對照人群的5倍以上4,1.Yoon J et al. Korean J Intern Med. 2010; 25(4):436-46.2.藏謀圣, 等. 中華風濕病學雜志. 2010, 14(1):44-47.3.石慧, 等. 中國骨質疏松雜志. 2010, 16(8): 611-615.4. El Maghraoui A. Osteoporo

3、sis and ankylosing spondylitis. Joint Bone Spine. 2004 ; 71(4):291-295.,RA：類風濕性關節(jié)炎；OP：骨質疏松；SLE：系統性紅斑狼瘡；AS：強制性脊柱炎,我國近年風濕性疾病患者骨質疏松癥發(fā)生率顯著增加（以RA為例）,裴必偉, 等. 中國骨質疏松雜志. 2012, 18(4):309-313,骨質疏松發(fā)生率,糖皮質激素治療的常見并發(fā)癥,Ann Rheum Dis. 2

4、002 Jan;61(1):32-6.,,目錄,風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的流行病學骨質疏松癥在風濕性疾病患者中發(fā)病率高風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥危害嚴重風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的機制風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的預防和治療,5,骨質疏松的嚴重并發(fā)癥：骨折,骨質疏松的嚴重后果是發(fā)生骨質疏松性骨折（脆性骨折）骨質疏松性骨折的最常見部位是脊椎、髖部和前臂遠端,WHO Study Group , 1994 WHO technical

5、Report Series No843 , Geneva : WHO , 1994. 1-129.,GIOP與骨折發(fā)生,J Bone Miner Res. 2000 Jun;15(6):993-1000.,8,GCs引起骨折的BMD閾值更低,糖皮質激素使用者椎骨骨折發(fā)生率為16.1%，高于未使用者7.0%，RR粗率為2.48%(95%CI:1.20-5.12) 校正年齡、基線BMD、既往椎骨骨折、身高及體重后，RR為5.67(95%C

6、I:2.57-12.54),9,GCs引起骨折的BMD閾值更低,基線腰椎骨密度,,,應用糖皮質激素未用糖皮質激素,椎骨骨折發(fā)生率,40,35,30,25,20,0,5,10,15,-4.5,-4.0,-3.5,-3.0,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,基線BMD是椎骨骨折的決定因素，但糖皮質激素應用者在任一BMD水平的骨折危險均明顯高于不使用糖皮質激素者,骨質疏松性骨折后果嚴重,骨質疏松性骨折導致病

7、殘率和死亡率的增加，治療和護理費用巨大。髖部骨折后，40%不能獨立行走，60%一年后仍需要幫助，33%失去獨立生活能力或入住療養(yǎng)院1。髖部骨折后1年內，死于各種并發(fā)癥者達20%，而存活者癥約50%致殘2。,1. http://www.iofbonehealth.org/facts-and-statistics.html.2.中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會，原發(fā)性骨質疏松癥診治指南（2011年）. 中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志,

8、 2011, 4(1): 2-17.,Trombetti A et al. Osteoporos Int. 2002;13:731-737.,,,髖部骨折的女性,,髖部骨折的男性,,女性,,男性,普通人群的預期壽命,,2,,4,,6,,8,,10,,0.00,0.25,,0.50,,0.75,,1.00,,生存率,髖部骨折后時間 (年),0,,,髖部骨折后的生存率,目錄,風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的流行病學風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的機制

9、風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的預防和治療,12,風濕性疾病并發(fā)骨質疏松的重要機制,糖皮質激素：廣泛應用于風濕性疾病，通過促進OC介導的骨吸收及抑制成骨細胞（OB）介導的骨形成引起OP1,3炎癥-RANKL/RANK/OPG系統：介導的破骨細胞（OC）生成增加是誘發(fā)風濕性疾病相關OP的重要機制1,2,1. 朱劍, 等. 軍醫(yī)進修學院學報, 2009, 30(1):1-2. 2.陳娟, 等. 中國骨質疏松雜志. 2012,18(1):83

10、-86.3.中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會，中華全科醫(yī)師雜志,2006, 5(8): 460-461.,RANKL：NF-κB受體活化因子配體RANK：NF-κB 受體活化因子OPG：骨保護素,糖皮質激素通過多種途徑誘發(fā)骨質疏松癥,PTH：甲狀旁腺激素,劉媛, 等. 中國骨質疏松雜志, 2010, 16(9): 713-718,糖皮質激素誘導的骨量流失與治療累積劑量呈強相關,骨密度正常的百分率,骨密度正常的百分率,van St

11、aa TP, et al. Osteoporos Int. 2002;13(10): 777-787.,椎體,髖部,一項薈萃分析：納入66篇骨密度相關文獻及23篇骨折相關文獻分析口服糖皮質激素分析口服糖皮質激素對骨密度及骨折風險的作用,炎癥誘導骨吸收的機制,OPG,RANKL,RANK,破骨細胞前體/破骨細胞,,,,TNF-α、M-CSF、IL-1、IL-6和IL-17等炎性因子,,破骨細胞激活,,骨吸收↑,+,–,TNF-α：腫瘤壞

12、死因子αM-CSF：巨噬細胞集落刺激因子IL-1：白細胞介素1IL-6：白細胞介素6IL-17：白細胞介素17,朱劍, 等. 軍醫(yī)進修學院學報, 2009, 30(1):1-2. 陳娟, 等. 中國骨質疏松雜志. 2012,18(1):83-86.,RANKL：腫瘤壞死因子（TNF）家族成員之一，可與OC前體或成熟OC表面的RANK結合，促進OC分化及骨吸收RANK：與RANKL結合，介導OC的分化成熟OPG： RANKL

13、系統的制動器，通過競爭性結合RANKL而阻礙RANK的活化，從而抑制OC的形成和活性，抑制骨吸收,目錄,風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的流行病學風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的機制風濕性疾病并發(fā)骨質疏松癥的預防和治療,17,風濕性疾病患者骨質疏松癥的診療流程——分類分級治療,風濕性疾病患者,骨質疏松危險因素及相關骨折咨詢,絕經后女性及≥50歲的男性,絕經前女性及<50歲的男性,FRAX,高危,中危,低危,藥物治療,無論是否使用GC1,開

14、始或正在使用GC2,根據GC使用情況酌情治療,1. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s guide to the prevention and treatment of osteoporosis. Washington (DC):2010.2.Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26

15、.,無脆性骨折史,有脆性骨折史,藥物治療證據不足,風濕科常規(guī)GC治療均可能增加骨質疏松風險,沒有“安全”劑量或用法可以避免使用GC引起的骨量下降1即便是使用相當于潑尼松劑量2.5-7.5 mg/d也會增加椎體和非椎體骨折風險2,糖皮質激素（以潑尼松為例）的治療劑量分組及適應證3,ACR：美國類風濕學會,1. Gourlay M, et al.Clin Rheumatol. 2007, 26: 144–1532. Grossman J

16、M, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 3.薛愉, 等. 上海醫(yī)藥.2012, 33(19): 25-31.,20,GCs在各種疾病中的應用,COPD： 慢性阻塞性肺病RA： 類風濕性關節(jié)炎IBD： 炎性腸病SLE： 系統性紅斑狼瘡MS： 多發(fā)性硬化病,美國健康管理組織（HMO）數據庫，3031例使用相當于強的松5

17、mg以上的糖皮質激素劑量至少90天的患者,2010ACR GIOP指南：對任何劑量、療程≥3個月GC治療的患者均需進行生活方式改善的建議和評估,“因為不存在不增加骨質流失和骨折風險的GC劑量，所以建議對任何劑量、預計療程超過3個月的患者進行生活方式改善的建議和評估”,*：鈣和維生素D補充適用于任何療程激素使用患者，而不僅僅是療程≥3個月患者,Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken).

18、 2010 ;62(11):1515-26.,GIOP：糖皮質激素性骨質疏松,A級：數據來源于多個隨機對照研究（RCT）或Meta分析；B級：數據來源于單個RCT或非隨機對照研究C級：數據來源于共識、專家意見或病例研究,2010ACR GIOP指南：對預計療程≥3個月GC治療通常需要同時進行抗骨質疏松藥物治療,Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):

19、1515-26.,有妊娠可能的女性，*1-3個月和#3個月使用者的推薦尚無一致意見.,雙膦酸鹽類是預防和治療GIOP的一線藥物,阿侖膦酸鈉是骨質疏松治療金標準，具有最高級別循證抗骨吸收，對GCs引起的骨細胞和成骨細胞凋亡也起到一定的抑制作用1維生素D的補充是必要的但不足夠同時補充維生素D,可使阿侖膦酸鈉獲得更好的療效2單純補充維生素D不能提高骨密度,1. Mazziotti G, et al. Ther Adv Musculos

20、kelet Dis. 2009;1(1):27-34.2. 朱漢民,等.中國實用內科雜志, 2012,32（8）増錄-9,,對于任何需要抗骨松治療的患者，阿侖膦酸鈉均具有A類推薦證據,Mazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2009;1(1):27-34.,長期使用GC的風濕病患者，阿侖膦酸鈉可顯著增加各部位骨密度,Saag KG, et al. N Engl J Med. 1

21、998; 339(5):292-299.,48周、隨機、雙盲、安慰劑對照研究：477名需要接受相當于至少7.5mg潑尼松治療至少1年的17-83歲男性和女性患者，隨機接受阿侖膦酸鈉5mg或10mg或安慰劑治療48周，主要研究終點為治療48周后各組間腰椎骨密度自基線的變化百分率,?P≤0.001，與基線比較；? P≤0.001，與安慰劑組比較；**P ≤0.01，與基線比較； ? ? P ≤0.01，與安慰劑組比較,對長期使用GC治療的各

22、類人群，阿侖膦酸鈉均顯著增加其骨密度,注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異,Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.,治療2年腰椎骨密度自基線的變化率,隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年,阿侖膦酸

23、鈉對無長期激素使用史患者同樣有效——顯著增加其骨密度,腰椎骨密度，g/cm2,隨機對照研究：將42例RA伴骨質疏松或骨量減少，且無GC服用史的患者隨機分為2組，所有患者均服用甲氨蝶呤10mg/周、葉酸5mg/d和鈣爾奇D600mg/d，治療組加用阿侖膦酸鈉70mg/w，2組共服用6個月。,許蓓,等. 中國實用醫(yī)藥, 2011, 6(14): 9-11.,無論何時介入，阿侖膦酸鈉同樣有效,Adachi JD, et al. Arth

24、ritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.,隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年,治療2年腰椎骨密度自基線的變化率,注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異,阿侖膦酸鈉對骨密度正常的高危人群同樣有效,治療2年腰椎骨密度自基線的變化率,隨機、雙盲、安慰

25、劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年,Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.,注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異,對于長期使用GC治療的患者，阿侖膦酸鈉可顯著減少骨質疏松性骨折的發(fā)生,隨機、雙盲、安慰劑對照研究

26、：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年,Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.,,阿侖膦酸鈉與維生素D3的復方制劑福美加®療效較常規(guī)治療更顯著,Ralston SH, Binkley N, Boonen S, et al, Rand

27、omized Trial of Alendronate Plus Vitamin D3 VersusStandard Care in Osteoporotic Postmenopausal Women with Vitamin D Insufficiency. Calcif Tissue Int. 2011; 88:485–494.,治療12個月與基線相比改變的百分比（LS平均值，95%CI）,一項多中心、國際性（24個國家的77個中心

28、）的隨機對照試驗，患者隨機接受阿侖膦酸鈉70mg/維生素D3 5600IU片劑，每周1次或常規(guī)治療12個月。,常規(guī)治療是指由患者所就診的醫(yī)生（不是研究者）自行選擇一種骨質疏松治療方案。具體的方案有：單用藥物治療、單用補充劑治療和藥物聯合補充劑治療。,®,抗骨質疏松藥物的使用注意事項,EMA：歐洲藥品管理局；OP：骨質疏松；MI：心肌梗死,1.原發(fā)性骨質疏松診療指南（2011年）;2. http: //www.ema.europ

29、a.eu/ema/index.jsp?curl =pages/medicines/human/ public_health_alerts/2012/07/human_pha_detail_000065.jsp&mid=WC0b01ac058001d126. 3. Heaney RP, et al. Am J Clin Nutr. 2003; 77(1): 204-10. 4. UMHS Osteoporosis Guidelin

30、e 2010. 5. ICSI, Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. Seventh Edition. 2011. 6. Guidelines &Protocols Advisory Committee Osteoporosis Guideline 2011,抗骨質疏松藥物與風濕藥物聯合的臨床注意事項,1.福善美說明書. 2.田成功.

31、 實用老年醫(yī)學, 2000, 14(3) : 124.,小結,骨質疏松癥是風濕性疾病最常見的并發(fā)癥之一，其危害嚴重使用GC是風濕性疾病并發(fā)骨質疏松的重要機制根據2010ACR指南，任何劑量、預計療程超過3個月的患者在開始GC治療時均需進行骨折風險評估，以決定防治策略阿侖膦酸鈉對于任何需要抗骨松治療的患者均具有A類推薦證據， 且具有較好的耐受性，且與各類抗風濕藥物無聯合應用禁忌阿侖膦酸鈉與維生素D3的復方制劑可更有效增加骨密度