普拉格雷鹽酸鹽伴隨多晶型和托芬那酸構(gòu)象多晶型行為研究.pdf

1、藥物的不同晶型產(chǎn)品由于晶體結(jié)構(gòu)不同，其物理化學(xué)性質(zhì)有很大的差異，導(dǎo)致其在體液中的溶解度、溶解速率、溶出度的不同，進(jìn)而導(dǎo)致不同晶型藥物的生物利用度與藥效的顯著差異。因此，研究藥物的多晶型行為及晶型轉(zhuǎn)變機(jī)理，確定藥物結(jié)晶過程中影響產(chǎn)品晶型的關(guān)鍵因素，不僅為篩選優(yōu)勢藥物晶型提供理論基礎(chǔ)，而且對多晶型藥物產(chǎn)品晶體形態(tài)的調(diào)控與優(yōu)化具有重要意義。
　　本文系統(tǒng)研究了藥物多晶型行為中的伴隨多晶型現(xiàn)象及其產(chǎn)生的原因、晶型之間的轉(zhuǎn)變以及構(gòu)象多晶型的

2、形成機(jī)理。普拉格雷鹽酸鹽是一種血小板抑制劑，因為其具有至少兩個多晶型和五個溶劑化物，本文將其作為研究多晶型行為中的伴隨多晶型、晶型轉(zhuǎn)變以及多晶型形成與溶劑的關(guān)系的模型藥物。托芬那酸是一種非類固醇的消炎藥，其分子具有較強(qiáng)的構(gòu)象靈活性，本文將其作為研究分子構(gòu)象對晶體晶型的影響以及構(gòu)象多晶型行為的模型藥物。本文從反應(yīng)動力學(xué)、結(jié)晶熱力學(xué)、結(jié)晶動力學(xué)以及轉(zhuǎn)晶動力學(xué)等方面解釋了結(jié)晶過程所用溫度、溶劑以及過飽和度等操作條件對最終產(chǎn)品晶型的影響，并從溶

3、劑-溶質(zhì)分子之間的相互作用力以及溶質(zhì)-溶質(zhì)分子之間的相互作用力的角度對普拉格雷鹽酸鹽和托芬那酸的多晶型行為進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。
　　1、采用拉曼光譜儀和衰減全反射傅里葉變換紅外光譜儀在線監(jiān)測了普拉格雷鹽酸鹽的反應(yīng)結(jié)晶過程，確定了反應(yīng)速率以及晶型轉(zhuǎn)變對多晶型形成的影響。從結(jié)晶熱力學(xué)和結(jié)晶動力學(xué)的角度探討了普拉格雷鹽酸鹽在異丙醇中反應(yīng)結(jié)晶出現(xiàn)伴隨多晶型現(xiàn)象的原因。
　　2、采用靜態(tài)法測定了I晶型普拉格雷鹽酸鹽的溶解度并借助拉曼光譜

4、儀的輔助測定了II晶型普拉格雷鹽酸鹽在不同溫度和溶劑中的溶解度。從結(jié)晶熱力學(xué)的角度判斷了晶型I和晶型II的相對穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)晶過程的推動力以及溶劑氫鍵供受體能力和極性/極化度對溶解度的影響。
　　3、應(yīng)用拉曼光譜儀在線監(jiān)測了II晶型普拉格雷鹽酸鹽向I晶型的溶劑介導(dǎo)的轉(zhuǎn)晶過程，結(jié)合靜態(tài)法確定了轉(zhuǎn)晶過程中的速率控制步驟，并系統(tǒng)考察了溶劑、溫度、固相負(fù)載量以及攪拌速率對轉(zhuǎn)晶速率的影響。
　　4、采用拉曼光譜儀在線監(jiān)測了轉(zhuǎn)晶過程中穩(wěn)定晶

5、型的初級非均相成核誘導(dǎo)期，并結(jié)合溶劑對熱力學(xué)的影響以及最終產(chǎn)品晶型與溶劑間緊密的關(guān)系，考察了溶劑的氫鍵供體能力、受體能力以及極性/極化度對普拉格雷鹽酸鹽多晶型形成的影響。
　　5、通過對托芬那酸多晶型的熱分析、溶解度的測定和轉(zhuǎn)晶過程的研究，確定了I晶型和II晶型托芬那酸的穩(wěn)定性關(guān)系。考察了溶劑、溫度以及過飽和度對托芬那酸構(gòu)象多晶型形成的影響，并通過分子模擬及計算，確定了不同構(gòu)象體之間能量的差異，從分子水平解釋了構(gòu)象靈活性對結(jié)晶產(chǎn)品