治療銀屑病新藥——alefacept

1、世界臨床藥物 2 0 0 3V o 1 ． 2 4N O ． 8ID CLI N I CAL D RU GS1 商 品名 A me v i v e2 結構 特點 本品是一種免疫抑制性二聚融合 蛋白，由連接于人 I g G1 的 F c( 鉸鏈 區(qū)， C H 2 和 C H 3 域) 部分的人白細 胞功能性抗 原 3 ( L F A - 3 )的胞外 C D 2 + 結合蛋白組成。 本品是通過重 組 DNA 技術 利用 中 國倉

2、鼠 卵巢 ( C H O) 哺乳動物細胞表達系統(tǒng)制得 的。分子量為 9 1 ． 4 k D。3 開 發(fā)與上市廠商 本品由美國 B i o g e n公司開發(fā) ，于 2 0 0 3年 2 月首次在美國上市。4 適應證 用于準備接受全身治療或光療 的中至重度成人慢性斑狀銀屑病 的治 療 。5 藥理作 用 本品通過與淋巴細胞抗原 C D 2 +特異性結合以及抑制 L F A - 3 ／ C D 2 + 相 互作用而干擾淋巴細胞活化。 T淋巴

3、細胞活化 ( 包括抗原呈遞細胞上的 L F A - 3 與 T 淋巴細胞上的C D 2 + 之間 的相互作用) 在慢性斑狀銀屑病的病 理生理學方面發(fā)揮作用。銀屑病病 損中的大多數(shù)T 淋巴細胞為記憶效應 表型 ( 以存在 C D 4 5 R O + 標記物為特 征) ，表達活化標記物 ( 如 CD 2 5 ，C D 6 9 ) 并釋放炎性細胞因子如- y 干擾 素。本品還可導致 CD 2 + T 淋巴細胞 ( 主要為 C D 4 5 R

4、O + ) 亞型減少。使用 本品治療后，可使循環(huán)中總的C D 4 +和 C D 8 + T 淋巴細胞計數(shù)減少。在 自然殺傷細胞和某種骨髓B 淋巴細胞表 面 ，C D 2 +也以低水平表達。本品藥動學研究顯示 ，對中至 重度斑狀銀屑病患者，靜脈注射本品 7 ． 5 m g 后， 平均分布容積為 9 4 m l ／ k g ，平均清除率為每小時 0 ． 2 5 ml ／ k g ，‘ ， ，約為 2 7 0 小時。 本品肌肉注射后， 生 物

5、利用度為 6 3 ％。本品藥動學研究顯示 ，在臨床 研究所使 用的劑量下 ，本品可引起 循環(huán)中總的淋巴細胞數(shù)呈劑量依賴性 減少。其主要影響 C D 4 + 和 CD 8 + T淋巴細胞 ( CD4 + CD 4 5 RO+和 C D 8 + C D 4 5 R O + ) 中的記憶效應亞型 ( 銀屑病病損中的主要表型) 。本品對 循環(huán)中的天然T 淋巴細胞和自然殺傷 細胞數(shù)影響很小， 而循環(huán)中B 淋巴細 胞數(shù)則不受本品影響。6 臨床研 究

6、 兩項隨機雙盲安慰劑對照研究評 價了患 者 ( 病損面積超過 1O ％， 患病時間長達 1 年以上) 的療效 ，其中7 7 ％患者曾接受全身治療和 ( 或) 光療。 患者隨機 接受本品或安慰劑治療，一周 1 次 ，共 1 2 周，可同時外用低效價的糖皮 質激素。在兩項研究中，療效判定 標準為： 在為期 1 2 周治療結束后的2周 時 ，銀 屑病 面積 和嚴 重度指 數(shù) ( P A S I ) 評分至少下降 7 5 ％ 的患者比 例。其

7、他療效判定標準還包括：醫(yī)生 捆 關鬟 接 ：A m e v i v e 是 F D A有史以來第一次 批準治療尋常型銀屑病的生物藥品 。作 為一種 蛋 白質 大分子 ， 它 在通過胃腸時會把蛋白質分解為氨基酸， 所以這一類藥品通常只能 通 過 注射 方 式給 藥， 不 能 口服 。a l l能 直 接作 用于人體免疫 系統(tǒng)的T 細胞。 從而中斷銀屑痛的發(fā) 生過 程 。 因此從 原理 上講 。 它的 不良反應比化學藥品要小。 現(xiàn)在 還有多

8、種治療銀屑痛的生物藥品 正 處于研發(fā)和 試驗 階段 。 Ame v i v e是這批 藥物 中進入 實用的第一 個 。 可 以預 言。 生物 藥品將是 今 后幾年 內(nèi)國外銀屑病科研及治療的 主 要 方 向之 一 。維普資訊 http://www.cqvip.com 2 0 0 3V o 1 ． 2 4N 0 ． 8世界臨床藥物 總體評價 ( P GA )評分 為 “ 幾乎清 除”或 “ 清除”的患者比例和 P A S I評分至少下降 5

9、 0 ％ 的患者比例。在第一項研究中 ( 靜脈注射本品7 ． 5 m g ) ， P A S I 評分下降 7 5 ％以上者 在治療組和安慰劑組中分別 占 14 ％和4 ％， 下降5 0 ％ 以上者在兩組中分 別占3 8 ％和 1 0 ％， P G A評分為 “ 幾 乎清除”或 “ 清除”者在兩組 中分 別占 1 1 ％ 和 4 ％。在第二項研究中( 采用肌肉注射本品 1 0 或 1 5 m g ) ， 以 上數(shù)據(jù)分別為 2 1 ％和

10、5 ％，4 2 ％ 和 1 8 ％，1 4 ％ 和 5 ％。在這兩項研究 中， 療效 ( P A S I 評分至少下降 5 0 ％)在開始治療后 6 0 天出現(xiàn)。在第一項 研究中，治療組和安慰劑組 的中位 療效持續(xù)時間 ( P A S I 評分下降7 5 ％ 或 以上的維持時間) 分別為 3 ． 5 和 1 個 月 ， I在第二項研究中 ，兩組均約為2 個月。在 3 個月的觀察期內(nèi)，多數(shù) 對本品或安慰劑發(fā)生反應的患者均能 維持 P A

11、S I 評分下降達 5 0 ％或以上。在兩項研究中， 分別有 1 1 ％ ( 4 2 例 ／3 6 7 例) 和7 ％ ( 1 2 例 ， 1 6 6 例) 接受本 品治療的患者在隨訪期的頭 2 周內(nèi)，療效即達到 P A S I 評分下降7 5 ％的目標水 平 。7 不 良反應 最嚴重的不 良反應包括 ：淋巴 細胞減少、惡性腫瘤發(fā)生 、引起需 住院治療的嚴重感染和過敏反應。 其 他常見不良反應為咽喉疼痛 、眩暈、咳嗽加劇 、惡心 、瘙癢

12、、肌 肉疼痛 、寒戰(zhàn) 、注射部位疼痛 、注射部位炎 癥和意外損傷。上述不 良反應的發(fā)生 W I ． D CU N I CAL D RU GS率 ，治療組較安慰劑組至少高 2 ％。只有寒戰(zhàn)的發(fā)生率 ， 治療組較安慰劑 組高 5 ％ ( 分別為 6 ％和 1 ％) 。8 注意事項 ( 1 ) 本品可引起血液循環(huán)中C D 4 +和C D 8 + 淋巴細胞數(shù)呈劑量依賴性減 少 ，因此，不能用于 C D 4 + T 淋巴細 胞計數(shù)低于正常

13、值的患者。在 1 2 周 的治療過程中， 應每周 1 次監(jiān)測患者 的C D 4 + T 淋巴細胞計數(shù) ， 若每微升 低于 2 5 0 個時應減少藥物劑量， I 若每 微升低于 2 5 0 個且持續(xù) 1 個月時， 應 停 藥 。( 2 ) 本品可增加患者發(fā)生惡性腫瘤 的危險性 ，因此不能用于有惡性腫 瘤史的患者 。對有惡性腫瘤高危因 素的患者應慎用。一旦患者出現(xiàn)惡 性腫瘤 ，應立 即停 藥。( 3 ) 由于本品為免疫抑制劑 ，故 可能會增

14、加感染危險和激發(fā)潛在的J 慢性感染。治療中應監(jiān)測患者的感染 體征和癥狀 。一旦出現(xiàn)嚴重感染 ，應立即停藥。( 4 ) 接受其他免疫抑制劑治療或光 療的患者不能使用本品 ，因可能導 致免疫抑制過度。( 5 ) 本品可引起過敏反應 ( 如蕁麻 疹和血管神經(jīng)性水腫) ，一旦出現(xiàn)較 嚴重的過敏反應 ，應立即停藥并進 行適 當?shù)闹委?。9 劑量 與用法 推薦劑量為 7 ． 5 mg 靜脈注射或 1 5 m g 肌肉注射， 一周 1 次， 連續(xù) 1

15、 2周。若 C D 4 + T淋巴細胞計數(shù)在正常 范圍內(nèi) ， 可繼續(xù)使用本品 1 2周 ， 但 2個療程之間應間隔至少 1 2周。使 用本品最大劑量 ( 如靜脈注射本 品0 ． 7 5 mg ／ k g )后可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、頭痛、關節(jié)痛和鼻竇炎。意外使用超過推 薦劑量 的本品，應嚴密監(jiān)測其對總 淋巴細胞計數(shù)和 C D 4 + T淋巴細胞計 數(shù) 的影響 。1 0 制劑 本品為白色 - 灰白色的無菌凍干 粉末 ，不含防腐劑 。使用前用無菌 注射