Rolapitant和Betrixaban的合成研究與工藝優(yōu)化.pdf

1、羅拉吡坦是第一種長效NK-1受體拮抗劑，在防治延遲性CINV方面具有較好的效果，2015年9月通過FDA審批正式上市銷售，擁有很好的治療效果和市場前景。本課題在羅拉吡坦的合成研究中主要進(jìn)行了三方面的研究工作:
　　通過23步反應(yīng)，其中線性步驟15步，成功合成羅拉吡坦并對其工藝進(jìn)行了優(yōu)化。以苯甘氨酸和3，5-雙三氟甲基苯乙酮分別作為初始原料合成兩個(gè)關(guān)鍵手性中間體，并通過wittig反應(yīng)，羥基化反應(yīng)，格氏反應(yīng)，烯烴復(fù)分解反應(yīng)等完成了羅

2、拉吡坦的合成。并對每一步反應(yīng)進(jìn)行了反應(yīng)條件優(yōu)化，提高產(chǎn)率，降低反應(yīng)成本。
　　對羅拉吡坦的三個(gè)手性中心的合成進(jìn)行控制并確定光學(xué)純度，本課題分別采用了天然手性化合物L(fēng)-苯甘氨酸，(S)-CBS-H手性催化劑，以及手性助劑(R)-tBuSONH2對三個(gè)手性中心進(jìn)行控制，并通過重結(jié)晶等手段得到高光學(xué)純度的產(chǎn)物。
　　對關(guān)鍵中間體3-[(1R)-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]甲基]-5-氧代-3-惡唑烷甲酸(2R,4S)

3、-雙苯基-苯基甲酯進(jìn)行了新路線的設(shè)計(jì)與合成研究。通過修飾兩個(gè)中間體，從而改變對接方式，反應(yīng)條件由超低溫改善到室溫。
　　貝曲西班是一種口服Xa因子抑制劑，其起效時(shí)間快，代謝經(jīng)膽汁的優(yōu)點(diǎn)使其備受關(guān)注，目前該藥物處于三期臨床階段，市場前景十分樂觀。本課題在羅拉吡坦的合成研究中主要進(jìn)行了以下方面的研究工作:
　　完成了貝曲西班的合成，對各步反應(yīng)進(jìn)行工藝優(yōu)化，通過探究使用雷尼鎳替代鉑碳完成關(guān)鍵中間體硝基的還原，大幅降低成本并提高產(chǎn)率