潘生丁的合成及其工藝優(yōu)化.pdf

1、潘生丁(Dipyridamole)別名為雙嘧達(dá)莫，最早是由日本田邊制藥公司開發(fā)，能夠擴(kuò)張冠狀血管、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成、并且能輕度抗凝抗病毒，適用于急性慢性冠狀動(dòng)脈供血不足、心肌梗后治療、心絞痛、心功能不全等。在我國，年需求量為3500噸左右，但其生產(chǎn)能力僅為每年2000噸。這主要是由于目前潘生丁的生產(chǎn)工藝條件復(fù)雜，并且存在很大的安全和環(huán)境等問題，限制了生產(chǎn)規(guī)模的提升。因此，改進(jìn)潘生丁的生產(chǎn)工藝，降低其生產(chǎn)成本，解決安全和環(huán)境問題，擴(kuò)大生產(chǎn)

2、規(guī)模，具有重要的社會及經(jīng)濟(jì)效益。
　　本文以乳清酸為起始原料，經(jīng)過硝化反應(yīng)得到硝基乳清酸，再還原得到氨基乳清酸，與尿素反應(yīng)得到1，5-二氫嘧啶并[5，4-d]嘧啶2，4，6，8-四酮，經(jīng)過氯化、親核取代等一系列反應(yīng)得到潘生丁，并針對合成路線中的關(guān)鍵步驟硝化反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)及N烷基化反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，得到結(jié)論如下:
　　其第一步硝化反應(yīng)在硫酸與硝酸摩爾比為3∶1、硝酸與原料摩爾比2.5∶1、反應(yīng)時(shí)間5h、反應(yīng)溫度為90℃的條件下產(chǎn)

3、率能達(dá)94.0％，而目前的生產(chǎn)工藝第一步是硝氧化反應(yīng)，使用發(fā)煙硝酸與濃硫酸，存在很嚴(yán)重的安全問題，反應(yīng)收率只有61.7％，相比之下，不僅提高了收率，更重要的是降低了合成過程中的安全問題。第三步關(guān)環(huán)反應(yīng)在二乙二醇溶劑下、反應(yīng)溫度210℃、投料比為8.3∶1時(shí)產(chǎn)率達(dá)到83.3％，而目前工藝中反應(yīng)收率僅有70％左右，相比之下，提高了收率。最后一步N烷基化反應(yīng)在1-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，6倍當(dāng)量的二乙醇胺為反應(yīng)物，在190℃下反應(yīng)24h產(chǎn)率