螺內(nèi)酯結(jié)晶過程研究.pdf

1、螺內(nèi)酯是一種低效利尿劑，主要用于治療水腫性疾病。其中螺內(nèi)酯Ⅱ晶型作為穩(wěn)定晶型，臨床上得到廣泛的應(yīng)用。目前，國內(nèi)某企業(yè)在螺內(nèi)酯結(jié)晶精制過程中存在著產(chǎn)品純度低、粒度小以及生產(chǎn)重復(fù)性差等問題。針對(duì)這些問題，本文從如下方面對(duì)螺內(nèi)酯結(jié)晶過程進(jìn)行系統(tǒng)的研究。
　　首先，本文研究了螺內(nèi)酯的結(jié)晶熱力學(xué)性質(zhì)。通過動(dòng)態(tài)法測定螺內(nèi)酯Ⅱ晶型在純?nèi)軇┖投軇┲械娜芙舛葦?shù)據(jù)，純?nèi)軇┌状?、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯，混合溶劑體系為乙酸乙酯-甲

2、醇。分別采用Apelblet方程和(CNIBS)/R-K模型對(duì)其純?nèi)軇┖突旌先軇┲械娜芙舛冗M(jìn)行了擬合，并計(jì)算純?nèi)軇┘盎旌先軇w系中的溶解熱力學(xué)函數(shù)，為結(jié)晶工藝的優(yōu)化、過程放大提供理論依據(jù)。
　　其次，本文研究了螺內(nèi)酯的多晶型及轉(zhuǎn)晶過程，以確定結(jié)晶工藝的溶劑體系。螺內(nèi)酯在不同醇類溶劑中的冷卻結(jié)晶制備出不同晶型產(chǎn)品，并分析了多晶型的晶體結(jié)構(gòu)。在確定螺內(nèi)酯Ⅱ晶型單晶結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，利用BFDH模型和AE模型對(duì)Ⅱ晶型的晶習(xí)進(jìn)行了模擬預(yù)測。通

3、過醇類溶劑化合物和Ⅱ晶型在相應(yīng)醇類溶劑中的固液平衡關(guān)系，確定了螺內(nèi)酯在醇類溶劑中的熱力學(xué)穩(wěn)定晶型。此外，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯正丙醇溶劑化合物及異丙醇溶劑化合物在相應(yīng)的醇類溶液中存在晶型轉(zhuǎn)變現(xiàn)象，并分別采用離線監(jiān)測手段和在線監(jiān)測手段研究了它們的溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶為非溶劑化Ⅱ晶型的過程。
　　最后，根據(jù)以上研究的基礎(chǔ)，結(jié)合廠家的要求，本文對(duì)螺內(nèi)酯蒸發(fā)結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化。間歇蒸發(fā)結(jié)晶考察了溶液濃度、蒸發(fā)溫度、蒸發(fā)速率、活性炭的量及脫色時(shí)間對(duì)結(jié)晶過程的影響