本科—第5章脂類代謝

1、第五章脂 類 代 謝Metabolism of Lipid,脂肪和類脂總稱為脂類(lipids) 。,三脂酰甘油 (triacylglycerol, TAG)，也稱為甘油三酯 (triglyceride, TG),膽固醇 (cholesterol, CHOL)膽固醇酯 (cholesterol ester, CE) 磷脂 (phospholipid, PL)糖脂 (glycolipid)鞘脂 (sphingolipid),定

2、義:,分類:,脂類概述,類脂(lipoid),脂肪 (fat),脂肪酸 (fatty acids),簡稱脂酸,包括飽和脂酸(saturated fatty acid)和不飽和脂酸(unsaturated fatty acid)。后者中多不飽和脂酸，機(jī)體自身不能合成，必須由食物提供，是動物不可缺少的營養(yǎng)素，故稱為營養(yǎng)必需脂酸(essential fatty acid)，包括亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸。它們是前列腺素、血栓烷及白三烯等生理

3、活性物質(zhì)的前體。,甘油三酯,甘油磷脂(phosphoglyceride),膽固醇酯,,X=膽堿、水、乙醇胺、絲氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,脂類物質(zhì)的基本構(gòu)成：,甘油三脂,X=膽堿、水、乙醇胺、 絲氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,甘油磷脂,甘油,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,脂類的分類、含量、分布及生理功能,不飽和脂酸的命名及分類The Classification and Naming of Unsaturated Fatty A

4、cids,第一節(jié),△編碼體系從脂酸的羧基碳起計算碳原子的順序。ω或n編碼體系從脂酸的甲基碳(Cω)起描述雙鍵的取代。,系統(tǒng)命名法,一、脂酸的系統(tǒng)命名遵循有機(jī)酸命名的原則,標(biāo)示脂酸的碳原子數(shù)即碳鏈長度和雙鍵的位置。,哺乳動物不飽和脂酸按ω(或n)編碼體系分類,（一）脂酸根據(jù)其碳鏈長度分為短鏈、中鏈和長鏈脂酸,二、脂酸主要根據(jù)其碳鏈長度和飽和度分類,碳鏈長度≤10的脂酸稱為短鏈脂酸將碳鏈長度≥20的脂酸稱為長鏈脂酸,（二）脂酸根據(jù)其

5、碳鏈?zhǔn)欠翊嬖陔p鍵分為飽和脂酸和不飽和脂酸,飽和脂酸的碳鏈不含雙鍵,飽和脂酸以乙酸(CH3-COOH)為基本結(jié)構(gòu)，不同的飽和脂酸的差別在于這兩基團(tuán)間亞甲基(-CH2-)的數(shù)目不同。,2.不飽和脂酸的碳鏈含有一個或一個以上雙鍵,單不飽和脂酸(monounsaturated fatty acid),多不飽和脂酸(polyunsaturated fatty acid),不飽和脂酸的雙鍵位置不同分屬于w-3、w-6、w-7和w-9簇,同簇的不飽和

6、脂酸可由其母體代謝產(chǎn)生，如花生四烯酸可由?-6簇母體亞油酸產(chǎn)生。但?-3、?-6和?-9簇多不飽和脂酸在體內(nèi)彼此不能相互轉(zhuǎn)化。動物只能合成ω-9及ω-7簇的多不飽和脂酸，不能合成ω-6及ω-3簇多不飽和脂酸。,表5-1　常見的脂酸,脂類的消化與吸收Digestion and Absorption of Lipid,第二節(jié),條件① 乳化劑（膽汁酸鹽、甘油一酯、甘油二酯等）的乳化作用；② 酶的催化作用,部位主要在小腸上段,一、脂類的

7、消化發(fā)生在脂-水界面，且需膽汁酸鹽參與,膽汁酸鹽在脂肪消化中的作用,,乳化,消化酶,甘油三酯,食物中的脂類,2-甘油一酯 + 2 FFA,磷脂,溶血磷脂 + FFA,膽固醇酯,膽固醇 + FFA,微團(tuán) (micelles),消化脂類的酶,,輔脂酶是胰脂酶對脂肪消化不可缺少的蛋白質(zhì)輔因子。輔脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，隨胰液分泌入十二指腸后，輔脂酶酶原被胰蛋白酶從其N端切下一個五肽而激活。輔脂酶本身不具脂肪酶的活性。它與脂肪及胰脂酶同時

8、結(jié)合，解除膽汁酸鹽對胰脂酶的抑制，增加胰脂酶活性，促進(jìn)脂肪水解。,輔脂酶,脂肪與類脂的消化產(chǎn)物，包括甘油一酯、脂酸、膽固醇及溶血磷脂等，可與膽汁酸鹽乳化成更小的混合微團(tuán)(mixed micelles)，被腸粘膜細(xì)胞吸收。,消化的產(chǎn)物,十二指腸下段及空腸上段。,二、飲食脂肪在小腸被吸收,吸收部位,吸收方式,長鏈脂酸及2-甘油一酯,,腸粘膜細(xì)胞（酯化成TG）,膽固醇及游離脂酸,,腸粘膜細(xì)胞（酯化成CE）,溶血磷脂及游離脂酸,,腸粘膜細(xì)胞（酯

9、化成PL）,甘油一酯途徑：小腸粘膜細(xì)胞利用消化吸收的甘油一酯及脂酸再合成甘油三酯。,,甘油三酯的消化與吸收,甘油三酯代謝Metabolism of Triglyceride,第三節(jié),甘油三酯(triacylglycerol)是非極性、不溶于水的甘油脂酸三酯，基本結(jié)構(gòu)為甘油的三個羥基分別被相同或不同的脂酸酯化。含有同一種脂酸的甘油三酯稱為簡單甘油三酯(simple triacylglycerol); 含有兩種或三種脂酸的甘油三酯稱為混

10、合甘油三酯(mixed triacylglycerol) 。,一、甘油三酯是甘油的脂酸酯,Triglyceride (TG) or triacylglycerol (TAG),Glycerol,脂酸組成的種類決定甘油三酯的熔點(diǎn)，隨飽和脂酸的鏈長和數(shù)目的增加而升高。,消化吸收和內(nèi)源性合成的脂酸，以游離的形式存在較少，大多數(shù)以酯化的形式存在于甘油三酯之中而存在于體內(nèi)。,（二）甘油三酯的主要作用是為機(jī)體提供能量,（一）甘油三酯是脂酸的主要儲

11、存形式,1. 甘油三酯是機(jī)體重要的能量來源,2. 甘油三酯是機(jī)體的主要能量儲存形式,男性：21%，女性：26％,1g TG = 38kJ,定義脂肪動員(fat mobilization)是指儲存在脂肪細(xì)胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解為FFA及甘油，并釋放入血以供其他組織氧化利用的過程。,二、甘油三酯的分解代謝主要是脂酸的氧化,（一）脂肪動員是甘油三酯分解的起始步驟,脂解激素能促進(jìn)脂肪動員的激素，如腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素

12、等。,抗脂解激素抑制脂肪動員，如胰島素、前列腺素E2等。,關(guān)鍵酶在脂肪動員中，脂肪細(xì)胞內(nèi)的甘油三酯脂肪酶是限速酶，它受多種激素的調(diào)控，因此稱為激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL)。,,脂肪動員,脂肪動員過程,（二）甘油經(jīng)糖代謝途徑代謝,,肝、腎、腸等組織,,部位組 織：除腦組織外,大多數(shù)組織均可進(jìn) 行， 其中肝、肌肉最活躍。亞細(xì)胞：胞液、線粒體,（三）

13、脂酸經(jīng)β-氧化分解供能,步驟脂酸的活化——脂酰CoA的生成脂酰CoA進(jìn)入線粒體脂酸的?-氧化脂酸氧化的能量生成,1. 脂酸的活化形式為脂酰CoA（胞液）,脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體外膜上。,主要過程,2.脂酰CoA經(jīng)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體，是脂酸β-氧化的主要限速步驟,肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（carnitine acyl transferase Ⅰ）是脂酸β-氧化的限速酶。,3. 脂酸的

14、β-氧化的最終產(chǎn)物主要是乙酰CoA,脫氫,加水,再脫氫,硫解,脂酰CoA,L(+)-β羥脂酰CoA,β-酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,反⊿2-烯酰CoA,CH3CO~SCoA,,,,,,,5,,,肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)載體,,線粒體膜,CH3CO~SCoA,活化：消耗2個高能磷酸鍵,β-氧化：,每輪循環(huán) 四個重復(fù)步驟：脫氫、水化、再脫氫、硫解產(chǎn)物：1分子乙酰CoA1分子少兩個碳原子的脂酰CoA1分子NADH+H+1分子FADH2,

15、4. 脂酸氧化是體內(nèi)能量的重要來源,—— 以16碳軟脂酸的氧化為例,7 輪循環(huán)產(chǎn)物：8分子乙酰CoA7分子NADH+H+7分子FADH2,能量計算： 生成ATP 8×10 + 7×2.5 + 7×1.5 = 108 凈生成ATP 108 – 2 = 106,軟脂酰CoA + 7FAD+7NAD+ + 7CoA-SH + 7H2O→8乙酰CoA + 7FADH2 + 7(NADH +

16、H+),軟脂酸與葡萄糖在體內(nèi)氧化產(chǎn)生ATP的比較,A grizzly bear prepares its hibernation nest, near the McNeil River in Canada.,Fat Bears Carry Out β Oxidation in Their Sleep,1.不飽和脂酸的氧化,反⊿2-烯酰CoA,,⊿3順-⊿2反烯酰CoA 異構(gòu)酶,β氧化,,（四）脂酸的其他氧化方式

17、,亞油酰CoA（⊿9順，⊿12順）,,3次β氧化,,十二碳二烯脂酰CoA（⊿3順，⊿6順）,十二碳二烯脂酰CoA（⊿2反，⊿6順）,⊿3順,⊿2反-烯脂酰 CoA異構(gòu)酶,,,,,,,2次β氧化,八碳烯脂酰CoA（⊿2順）,D(+)-β-羥八碳脂酰CoA,L(-)-β-羥八碳脂酰CoA,,,,4 乙酰CoA,4次β氧化,D(-)-β-羥脂酰CoA 表構(gòu)酶,烯脂酰CoA 水化酶,2.過氧化酶體的β-氧化,3

18、.奇數(shù)碳原子脂酸的氧化,,乙酰乙酸(acetoacetate) 、β-羥丁酸(β-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者總稱為酮體(ketone bodies)，是脂酸在肝分解氧化時特有的中間代謝產(chǎn)物。,代謝定位：生成：肝細(xì)胞線粒體利用：肝外組織（心、腎、腦、骨骼肌等）線粒體,（五）酮體的生成和利用,,,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,,β-羥丁酸脫氫酶,HMGCoA 合成酶,乙酰乙酰C

19、oA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,1.酮體在肝細(xì)胞中生成,2.酮體在肝外組織利用,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,,,,D(-)-β-羥丁酸,丙酮,,乙酰乙酰CoA,,,2乙酰CoA,酮體的生成和利用的總示意圖,3.酮體生成的生理意義,酮體是肝臟輸出能源的一種形式。并且酮體可通過血腦屏障，是肌肉尤其是腦組織的重要能源。酮體利用的增加可減少糖的利用，有利于維持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質(zhì)的消耗。正常血

20、酮體含量為0.03~0.5mmol/L (0.3~5mg/dl) 。在長期饑餓、糖尿病或供糖不足情況下，肝內(nèi)生成酮體超過肝外利用能力時，會導(dǎo)致血中酮體升高，導(dǎo)致酮癥酸中毒，引起酮尿。,4. 酮體生成的調(diào)節(jié),（1）飽食及饑餓的影響（主要通過激素的作用）,（2）肝細(xì)胞糖原含量及代謝的影響,反之，糖代謝減弱，F(xiàn)FA主要進(jìn)入線粒體，β-氧化及酮體生成均加強(qiáng)。,丙二酰CoA競爭性抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶?，抑制脂酰CoA進(jìn)入線粒體，脂酸β氧化減弱，酮體

21、生產(chǎn)減少。,（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA進(jìn)入線粒體,三、脂酸在脂酸合成酶系的催化下合成,組 織：肝（主要）、腎、腦、肺、乳腺及脂肪等組織亞細(xì)胞： 胞液：主要合成16碳的軟脂酸 肝線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：碳鏈延長,1. 合成部位,（一）軟脂酸的合成,NADPH的來源:,磷酸戊糖途徑（主要來源）,胞液中異檸檬酸脫氫酶及蘋果酸酶催化的反應(yīng),乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+,2. 合成原料,乙酰CoA的主要來源:,乙

22、酰CoA全部在線粒體內(nèi)產(chǎn)生，通過 檸檬酸-丙酮酸循環(huán)(citrate pyruvate cycle)出線粒體。,,線粒體膜,胞液,線粒體基質(zhì),丙酮酸,丙酮酸,蘋果酸,草酰乙酸,檸檬酸,,,,,蘋果酸,,,,（1）丙二酰CoA的合成,總反應(yīng)式:,,丙二酰CoA +ADP + Pi,ATP + HCO3- + 乙酰CoA,3. 脂酸合成酶系及反應(yīng)過程,乙酰CoA羧化酶 (acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成

23、的限速酶，存在于胞液中，其輔基是生物素，Mn2+是其激活劑。其活性受變構(gòu)調(diào)節(jié)和磷酸化、去磷酸化修飾調(diào)節(jié) 。,（2）脂酸合成,從乙酰CoA及丙二酰CoA合成長鏈脂酸，是一個重復(fù)加成過程，每次延長2個碳原子。各種生物合成脂酸的過程基本相似。,* 軟脂酸合成酶,大腸桿菌多酶體系7種蛋白：?；d體蛋白(ACP)、乙?；D(zhuǎn)移酶(AT)、丙二酰CoA?；D(zhuǎn)移酶(MT)、β酮脂酰合成酶(縮合酶，CE)、β酮脂酰還原酶(KR)、β羥脂?；撍?

24、DH)、烯酰還原酶(ER),其輔基是4´-磷酸泛酰氨基乙硫醇是脂?；d體,´,酰基載體蛋白(ACP),ACP和7種酶活性都在一條多肽鏈上，屬多功能酶，由一個基因編碼；有活性的酶為兩相同亞基首尾相連組成的二聚體。,高等動物,TE：軟脂酰-ACP硫酯酶,* 軟脂酸的合成過程,* 底物進(jìn)入,乙酰CoA,,E1-半胱-S-乙?；?(酮脂酰合成酶),丙二酰CoA,,E2-泛-S-丙二?；?(ACP),轉(zhuǎn)位,丁?；蒃2-泛

25、-SH(ACP)上，轉(zhuǎn)移至 E1-半胱-SH(CE)上。,經(jīng)過7輪循環(huán)反應(yīng)，每次加上一個丙二?；?，增加兩個碳原子，生成軟脂酰-E2，最終釋出軟酯酸。,,軟脂酸合成的總反應(yīng),CH3COSCoA +7 HOOCH2COSCoA + 14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH+ 7 CO2 + 6H2O+8HSCoA+ 14N

26、ADP+,,軟脂酸的合成總圖,脂肪酸從頭合成與β-氧化的比較,以丙二酰CoA為二碳單位供體，由 NADPH+H+ 供氫經(jīng)縮合、加氫、脫水、再加氫等一輪反應(yīng)增加2個碳原子，合成過程類似軟脂酸合成，但脂酰基連在CoASH上進(jìn)行反應(yīng)，可延長至24碳，以18碳硬脂酸為最多。,1. 脂酸碳鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的延長,（二）脂酸碳鏈的延長,以乙酰CoA為二碳單位供體，由 NADPH+H+供氫，過程與β-氧化的逆反應(yīng)基本相似，需α,β-烯酰還原酶。一輪反應(yīng)增

27、加2個碳原子，可延長至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,2. 脂酸碳鏈在線粒體中的延長,動物：有Δ4、Δ5、Δ8、Δ9去飽和酶，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。植物：有Δ9、Δ12、Δ15去飽和酶，不能直接作用于游離脂酸，可作用于磷脂類。,（三）不飽和脂酸的合成,1.代謝物的調(diào)節(jié)作用,乙酰CoA羧化酶的變構(gòu)效應(yīng)劑抑制劑：軟脂酰CoA及其他長鏈脂酰CoA 激活劑：檸檬酸、異檸檬酸,進(jìn)食糖類而糖代謝加強(qiáng)，NADPH及乙酰CoA供應(yīng)增多，異檸檬酸及檸

28、檬酸堆積，有利于脂酸的合成。大量進(jìn)食糖類也能增強(qiáng)各種脂肪合成有關(guān)的酶活性從而使脂肪合成增加。,（四）脂酸合成的調(diào)節(jié),2. 激素的調(diào)節(jié)作用,胰高血糖素 腎上腺素 生長素,,胰高血糖素：激活PKA，使之磷酸化而失活。胰島素：通過磷蛋白磷酸酶使之去磷酸化而復(fù)活。,乙酰CoA羧化酶的共價調(diào)節(jié)：,脂肪組織：主要以葡萄糖為原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,四、甘油和脂酸合成甘油三酯,肝臟：肝內(nèi)質(zhì)

29、網(wǎng)合成的TG，組成VLDL入血。,小腸粘膜：利用脂肪消化產(chǎn)物再合成脂肪，以 CM形式經(jīng)淋巴入血。,（一）合成部位,甘油和脂酸主要來自于葡萄糖代謝CM中的FFA（來自食物脂肪）,甘油一酯途徑（小腸粘膜細(xì)胞）,甘油二酯途徑（肝、脂肪細(xì)胞）,（二）合成原料,（三）合成基本過程,,甘油二酯途徑,五、幾種多不飽和脂酸衍生物具有重要生理功能,前列腺素 (prostaglandin, PG)血栓烷 (thromboxane,

30、 TX)白三烯 (leukotrienes, LTs),具二十碳多不飽和脂酸衍生物，以前列腺酸為基本骨架具一個五碳環(huán)和兩條側(cè)鏈,花生四烯酸（20:4△5，8，11，14）,前列腺酸,（一）前列腺素、血栓烷、白三烯的化學(xué)結(jié)構(gòu)及命名,前列腺素(PG),根據(jù)五碳環(huán)上取代基和雙鍵位置的不同，PG分為 9 型：,根據(jù)兩條側(cè)鏈中雙鍵數(shù)目的多少，PG又分為1、2、3類，在字母右下角標(biāo)示。,有前列腺酸樣骨架，五碳環(huán)為含氧的烷代替。,血栓烷(TX)

31、,分子中有四個雙鍵, 三個共軛雙鍵。,白三烯(LT),合成部位：,合成原料： 花生四烯酸,1.前列腺素及血栓烷的合成,（二）PG、TX及LT的合成,PG：除紅細(xì)胞外的全身各組織TX：血小板,2.白三烯的合成,花生四烯酸,,5-氫過氧化廿碳四烯酸(5-hydroperoxy-eicotetraenoic acid, 5-HPETE),脂氧合酶（lipoxygenase）,,脫水酶,白三烯(LTA4),LTB4、LT

32、C4、LTD4及LTE4等,,PGE2誘發(fā)炎癥，促局部血管擴(kuò)張。PGE2、PGA2 使動脈平滑肌舒張而降血壓。PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃腸平滑肌蠕動。PGF2α使卵巢平滑肌收縮引起排卵，使子宮體收縮加強(qiáng)促進(jìn)分娩。,1. PG的主要生理功能,（三）PG、TX及LT的主要生理功能,2. TX的主要生理功能,TXA2、PGE2強(qiáng)烈促血小板聚集，并使血管收縮促進(jìn)凝血和血栓形成。PGI2 、PGI3對抗它們的作用。TXA3促血

33、小板聚集，較TXA2弱得多。,3. LT的主要生理功能,LTC4、LTD4及LTE4證實是過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)。LTD4使毛細(xì)血管通透性增加。LTB4可調(diào)節(jié)白細(xì)胞的游走及趨化等功能，促進(jìn)炎癥及過敏反應(yīng)的發(fā)展。,第四節(jié)磷脂代謝Metabolism of Phospholipid,定義：含磷酸的脂類稱磷酯。,甘油磷脂：由甘油構(gòu)成的磷酯（體內(nèi)含量最多）鞘磷脂：由鞘氨醇構(gòu)成的磷脂,X指與磷酸羥基相連的取代基，包括水、膽堿、乙醇胺、絲

34、氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,一、含磷酸的脂類被稱為磷脂,分類,甘油磷脂與鞘磷脂的分子組成,（一）由甘油構(gòu)成的磷脂統(tǒng)稱為甘油磷脂,組成：甘油、脂酸、磷酸、含氮化合物,結(jié)構(gòu)：,功能：含一個極性頭、兩條疏水尾，構(gòu)成生物膜的磷脂雙分子層。,X = 水、膽堿、乙醇胺、 絲氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,磷脂酰膽堿,脂肪酸,含氮堿,甘油,,磷脂雙分子層的形成,機(jī)體內(nèi)幾類重要的甘油磷脂,磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol)

35、,磷脂酰絲氨酸 (phosphatidyl serine),心磷脂 (cardiolipin),(二)由鞘氨醇或二氫鞘氨醇構(gòu)成的磷脂稱為鞘磷酯,鞘脂(sphingolipids)含鞘氨醇(sphingosine)或二氫鞘氨醇的脂類。,鞘氨醇的氨基通過酰胺鍵與1分子長鏈脂酸相連形成神經(jīng)酰胺(ceramide)，為鞘脂的母體結(jié)構(gòu)。,X---- 磷脂膽堿 磷脂乙醇胺 單糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分為：鞘

36、糖酯、鞘磷脂人體含量最多的鞘磷脂是神經(jīng)鞘磷脂。,（四）神經(jīng)鞘磷脂和卵磷脂在神經(jīng)髓鞘中含量較高,二、磷脂在體內(nèi)具有重要的生理功能,（一）磷脂是構(gòu)成生物膜的重要成分,卵磷脂存在于細(xì)胞膜中 心磷脂是線粒體膜的主要脂質(zhì),（二）磷脂酰肌醇是第二信使的前體,（三）縮醛磷脂存在于腦和心肌組織中,合成部位全身各組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肝、腎、腸等組織最活躍。,三、甘油磷脂的合成與降解,（一）甘油磷脂的合成,2. 合成原料及輔因子 脂酸、甘油：由糖代謝提供

37、多不飽和脂酸：從植物油攝取磷酸鹽：由ATP提供含氮化合物：從食物攝取或體內(nèi)合成CTP：構(gòu)成活化的中間物,3. 合成基本過程,(1)甘油二酯合成途徑 磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺通過此代謝途徑合成。 合成過程中所需膽堿及乙醇胺以CDP-膽堿和CDP-乙醇胺的形式提供。,(2)CDP-甘油二酯合成途徑磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸和心磷脂通過此途徑合成。合成過程所需甘油二酯以CDP-甘油二酯的活性形式提供。,甘油磷脂合成還有其他方式，如

38、磷脂酰膽堿可由磷脂酰乙醇胺從S-腺苷甲硫氨酸獲得甲基生成。 磷脂酰絲氨酸可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺與絲氨酸交換生成。,,磷脂酶 (phospholipase , PLA),（二）甘油磷脂的降解,四、鞘磷酯的代謝,（一） 鞘氨醇的合成,,2. 合成原料,合成部位,全身各細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，腦組織最活躍。,軟脂酰CoA、絲氨酸磷酸吡哆醛、NADPH+H+、FAD,（二）神經(jīng)鞘磷脂的合成,合成過程,肝、腦、脾、腎等細(xì)胞溶酶體中的 神經(jīng)鞘磷脂

39、酶 (屬于PLC類),磷脂膽堿,N-脂酰鞘氨醇,,神經(jīng)鞘磷脂,（三）神經(jīng)鞘磷脂的降解,第五節(jié) 膽固醇代謝Metabolism of Cholesterol,膽固醇(cholesterol)結(jié)構(gòu),固醇共同結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷多氫菲,概 述,動物膽固醇(27碳),植物固醇(29碳),酵母(28碳),膽固醇在體內(nèi)含量及分布,含量： 約140克,分布：廣泛分布于全身各組織中, 大約 ¼ 分布在腦、神經(jīng)組織；肝、腎、腸等內(nèi)臟及皮膚、

40、脂肪組織中也較多；肌肉組織含量較低；腎上腺、卵巢等合成類固醇激素的腺體含量較高。,存在形式：游離膽固醇、膽固醇酯,膽固醇的生理功能,是生物膜的重要成分，對控制生物膜的流動性有重要作用；,是合成膽汁酸、類固醇激素及維生素D等生理活性物質(zhì)的前體。,一、膽固醇的合成原料為乙酰CoA和NADPH,組織定位：除成年動物腦組織及成熟紅細(xì)胞外，幾乎全身各組織均可合成，以肝、小腸為主。細(xì)胞定位：胞液、光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),（一）合成部位,1分子膽固醇,,18乙

41、酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,,磷酸戊糖途徑,乙酰CoA通過檸檬酸-丙酮酸循環(huán)出線粒體,（二）合成原料,甲羥戊酸的合成,（三）合成基本過程,鯊烯的合成,膽固醇的合成,限速酶——HMG-CoA還原酶,酶的活性具有晝夜節(jié)律性 (午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失活，脫磷酸可恢復(fù)活性受膽固醇的反饋抑制作用胰島素、甲狀腺素能誘導(dǎo)肝HMG-CoA還原酶的合成,（四）膽固醇合成受多種因素調(diào)節(jié),饑餓與禁

42、食可抑制肝合成膽固醇。攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，膽固醇的合成增加。,膽固醇可反饋抑制肝膽固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA還原酶的合成。,2. 饑餓與飽食,3. 膽固醇,胰島素及甲狀腺素能誘導(dǎo)肝HMG-CoA還原酶的合成，從而增加膽固醇的合成。胰高血糖素及皮質(zhì)醇則能抑制HMG-CoA還原酶的活性，因而減少膽固醇的合成。甲狀腺素還促進(jìn)膽固醇在肝轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼帷?4. 激素,二、轉(zhuǎn)化成膽汁酸及類固醇激素是體內(nèi)膽固醇的主要去路,膽固醇

43、的母核——環(huán)戊烷多氫菲在體內(nèi)不能被降解，但側(cè)鏈可被氧化、還原或降解，實現(xiàn)膽固醇的轉(zhuǎn)化。,（一）膽固醇可轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?膽固醇在在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)化成膽汁酸(bile acid)，隨膽汁經(jīng)膽管排入十二指腸，是體內(nèi)代謝的主要去路。,（二）膽固醇可轉(zhuǎn)化為類固醇激素,（三）膽固醇可轉(zhuǎn)化為維生素D3的前體,7-脫氫膽固醇,第六節(jié)血漿脂蛋白代謝Metabolism of Lipoprotein,一、血脂是血漿所含脂類的統(tǒng)稱,血漿所含脂類統(tǒng)稱血脂，包括：

44、甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯、游離脂酸等。,外源性——從食物中攝取 內(nèi)源性——肝、脂肪細(xì)胞及其他組織合成 后釋放入血,定義,來源,血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響，波動范圍很大。,正常成人空腹血脂的組成及含量,電泳法,血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而運(yùn)輸。,二、不同血漿脂蛋白其組成、結(jié)構(gòu)均不同,（一）血漿脂蛋白的分類,超速離心法（密度分離法）,乳糜微

45、粒chylomicron ( CM),極低密度脂蛋白very low density lipoprotein (VLDL),低密度脂蛋白low density lipoprotein (LDL),高密度脂蛋白high density lipoprotein (HDL),（二）血漿脂蛋白的組成,各種血漿脂蛋白的組成沒有質(zhì)的差別，但其組成比例及含量大不相同。,血漿脂蛋白的組成特點(diǎn),載脂蛋白(apolipoprotein, apo)

46、指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。,apo A: AⅠ、AⅡ、AⅣ 、AVapo B: B100、B48apo C: CⅠ、CⅡ、CⅢ、CⅣapo Dapo E,（三）載脂蛋白,定義,種類（20多種）,①結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂類，穩(wěn)定血漿脂蛋白的結(jié)構(gòu)；②調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶的活性；apo A I 激活LCAT（卵磷酯膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶），促進(jìn)膽固醇酯化apo A II 激活肝脂肪酶（HL）apo C II 激活脂蛋白脂肪酶（LPL）

47、③參與識別脂蛋白受體。AⅠ識別HDL受體B100，E 識別LDL受體,功能,具極性及非極性基團(tuán)的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團(tuán)與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團(tuán)朝外，呈球狀。疏水性較強(qiáng)的TG及膽固醇酯位于內(nèi)核。,（四）脂蛋白的結(jié)構(gòu),來源,三、血漿脂蛋白是血脂的運(yùn)輸形式， 但代謝和功能各異,（一）乳糜微粒(CM),代謝,CM的生理功能：運(yùn)輸外源性TG和膽固醇。,存在于骨骼肌、脂肪等組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面使CM

48、中的TG、磷脂逐步水解，產(chǎn)生甘油、FA及溶血磷脂等。,LPL（脂蛋白脂肪酶）,來源,代謝,VLDL,IDL,LDL,LPL,LPL、HL,LPL——脂蛋白脂肪酶 HL—— 肝脂肪酶,,,,,FFA,外周組織,FFA,VLDL的合成以肝臟為主，小腸可合成少量。,（二）極低密度脂蛋白(VLDL),VLDL的生理功能： 運(yùn)輸內(nèi)源性TG在血漿中半壽期6~12小時,內(nèi)源性VLDL的代謝,LPL、HL,來源：由VLDL在血漿中轉(zhuǎn)變

49、而來。,代謝：,LDL受體代謝途徑,LDL受體廣泛分布于肝動脈壁細(xì)胞等全身各組織的細(xì)胞膜表面，特異識別、結(jié)合含apoE或apoB100的脂蛋白，故又稱apoB, E受體。,（三）低密度脂蛋白(LDL),LDL受體代謝途徑,ACAT——脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶,LDL的非受體代謝途徑,血漿中的LDL還可被修飾，修飾后的可被清除細(xì)胞即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞清除。這兩類細(xì)胞膜表面具有清道夫受體(scavenger re

50、ceptor, SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL。,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)LDL受體途徑降解，1/3由清除細(xì)胞清除。血漿中半壽期為2~4天LDL的生理功能：轉(zhuǎn)運(yùn)肝合成的內(nèi)源性膽固醇。,主要由肝合成，小腸亦可合成部分。CM、VLDL代謝時，其表面apo AⅠ、AⅡ、AⅣ、apoC及磷脂、膽固醇等脫離也可形成新生HDL。,HDL1(HDLC)HDL2HDL3,來源,（四）高密度脂蛋白(HDL),分類,主要是參

51、與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport, RCT)，即將肝外組織細(xì)胞內(nèi)的膽固醇，通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，在肝轉(zhuǎn)化為肝汁酸后排出體外。 HDL是apoCⅡ的儲存庫。,HDL的生理功能,膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT) 膽固醇自肝外細(xì)胞，包括動脈平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等的移出。HDL是不可缺少的接受體(acceptor)。 HDL載運(yùn)膽固醇的酯化以及膽固醇酯(CE)的轉(zhuǎn)運(yùn)。 最終步驟在肝進(jìn)行，合成膽汁

52、酸或直接通過膽汁排出體外。,,,,ABCA1可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外,ABCA1，即ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1 (ATP-binding cassetle transporter A1)，又稱為膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬細(xì)胞、腦、腎、腸及胎盤等的細(xì)胞膜 。,,含有由12個疏水的模體(motif)構(gòu)成的疏水區(qū)，膽固醇可能由此流出胞外,,能

53、為膽固醇的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量,ABCA1的結(jié)構(gòu)：,跨膜域,ATP結(jié)合部位,,LCAT：卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶 CETP：膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,LCAT的作用（由apo AⅠ激活）：① 使HDL表面卵磷脂2位脂酰基轉(zhuǎn)移到膽固醇3位羥基生成溶血卵磷脂及膽固醇酯 ② 使進(jìn)入HDL內(nèi)核的膽固醇酯逐漸增多③ 使新生HDL成熟,,膽固醇酯 70%由HDL轉(zhuǎn)移至VLDL及LDL被肝LDL受體結(jié)合攝取清除 20%通過肝HDL受體清除 10%

54、由特異apoE受體清除,膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外。 HDL在血漿中半衰期為3~5天,HDL的代謝,血漿脂蛋白代謝總圖,——血脂高于參考值上限,診斷標(biāo)準(zhǔn),四、血漿脂蛋白代謝異常導(dǎo)致血脂異?；蚋咧Y,（一）高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia),① 按脂蛋白及血脂改變分六型,② 按病因分：,分類,原發(fā)性(病因不明) 繼發(fā)性(繼發(fā)于其他疾病),（二）動脈粥樣硬化(atherosclerosis,

55、AS),動脈壁退行性病理變化，是心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜。,1. LDL和VLDL具有致AS作用,As的病理基礎(chǔ)之一是大量脂質(zhì)沉積于動脈內(nèi)皮下基質(zhì)，被平滑肌、巨噬細(xì)胞等吞噬形成泡沫細(xì)胞。血漿LDL水平升高往往與AS的發(fā)病率呈正相關(guān)。,2. HDL具有抗AS作用,血漿HDL濃度與AS的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。,（1）肝外組織的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，降低了動脈壁膽固醇含量；（2）抑制LDL氧化的作用,機(jī)制：,（三）遺傳性缺陷,已發(fā)現(xiàn)脂蛋白代