第五章脂類代謝

1、脂類,脂類是脂肪和類脂的總稱，是一類不溶于水而易溶于有機(jī)溶劑，并能為機(jī)體利用的有機(jī)化合物。,Whales and Arctic mammals rely on body fat for both insulation and energy reserves.,系統(tǒng)命名：以脂酸的碳原子數(shù)、雙鍵的位置命名　 Δ 編碼體系： 從脂酸的羧基碳計算碳原子的順序 ω或n編碼體系：

2、 從脂酸的甲基碳計算碳原子的順序,,,一、脂酸的系統(tǒng)命名遵循有機(jī)酸命名的原則,二、脂酸主要根據(jù)其碳鏈長度和飽和度分類,（一）脂酸根據(jù)其碳鏈長度分為短鏈、中鏈和 長鏈脂酸 碳鏈長度≤10，稱短鏈脂酸 碳鏈長度≥20，稱長鏈脂酸,（二）脂酸根據(jù)其碳鏈?zhǔn)欠翊嬖陔p鍵分為 飽和脂酸和不飽和脂酸,2、不飽和脂酸的碳鏈含有一個或一

3、個以上雙鍵 單不飽和脂酸：含1個雙鍵，如軟油酸、油酸 多不飽和脂酸: 含2個或2個以上雙鍵，如亞油酸、 亞麻酸,1、飽和脂酸的碳鏈不含雙鍵 飽和脂酸以乙酸（CH3COOH）為基本結(jié)構(gòu)，不同飽和脂酸的差別在于這兩基團(tuán)間亞甲基的數(shù)目不同。如軟脂酸、硬脂酸,,不飽和脂酸根據(jù)其雙鍵的位置不同，分屬于ω-3、 ω-6、 ω-7和ω-9族不飽和脂酸，其母體脂酸分別為：,,,,,,,,,①,甘油一酯途徑：

4、腸粘膜細(xì)胞中,2-甘油一酯 甘油二酯 甘油三酯 （MG） （DG） （TG）,1111111111111111111111,1111111111111,11111111 1,111,,,,,Fat

5、Bears Carry Out Oxidation in Their Sleep,,等。,（二）甘油經(jīng)糖代謝途徑代謝,部位: 肝、腎、腸,（三）脂酸經(jīng)β-氧化分解供能,部位：以肝臟和肌肉組織最為活躍（腦組織 不能氧化脂酸）亞細(xì)胞：胞液和線粒體氧化過程分為四個階段：,,2.脂酰CoA經(jīng)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體,,,,3. 脂酸的?-氧化的最終產(chǎn)物主要是乙酰CoA,脂酸的?-氧化,脂酰CoA進(jìn)入線粒體基質(zhì)后，在脂酸β

6、-氧化多酶復(fù)合體的催化下，從脂?；摩?碳原子開始，進(jìn)行脫氫、加水、再脫氫及硫解等四步連續(xù)反應(yīng)，脂?；鶖嗔焉?分子比原來少2個碳原子的脂酰CoA及1分子乙酰CoA。,+ CH3CO~SCoA,,,16C軟脂酸,,1.5,2.5,1.5,2.5,,,,,意義：使不能進(jìn)入線粒體的長鏈脂酸，先氧化成 較短鏈的脂酸，再進(jìn)入線粒體氧化。,酮體的概念：(Ketone bodies)酮體是脂酸在肝分解氧化時特有的中

7、間代謝物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。是生理情況下肝臟輸出能源的一種形式，只能在肝中產(chǎn)生，到肝外組織去利用。,,,,,3．酮體生成的生理意義,生理情況下肝臟輸出能源的一種形式。長期饑餓、糖供應(yīng)不足時，是腦、肌肉組織主要的供能物質(zhì)(酮體溶于水，分子小，能通過血腦屏障及肌肉毛細(xì)血管壁)?？蓽p少糖的利用，有利于維持血糖水平恒定，防止肌肉蛋白質(zhì)過多消耗。正常情況下血中僅含少量酮體，但饑餓、高脂低糖或糖尿病時，酮體生成過多，可引起酮血癥

8、(ketonemia) 、酮尿癥(ketonuria)或酮癥酸中毒(Ketoacidosis),,,胞液乙酰CoA的來源檸檬酸－丙酮酸循環(huán)(citrate-pyruvate cycle),,,（乙酰CoA的羧化）,,,乙酰CoA羧化酶： 脂酸合成的關(guān)鍵酶，輔基為生物素，是一種別構(gòu)酶 檸檬酸、異檸檬酸 單體（無活性）

9、 多聚體（有活性） 長鏈脂酰CoA 磷酸化（無活性） 去磷酸化（有活性）,胰高血糖素,胰島素,蛋白激酶,,+,磷酸酶,,+,（縮合、加氫、脫水、再加氫）,,,每個亞基的酮脂酰合成酶結(jié)構(gòu)域中有一個Cys的－SH能結(jié)合脂?；?，用E1-半胱SH 表示； 每個亞基各有一個?；d體蛋白（ACP）結(jié)構(gòu)域，其Ser殘基連有4’磷酸泛酰氨基乙硫醇，可以結(jié)合攜帶脂酰基，

10、用 E2-泛-SH 表示。 脂酸合成的各步反應(yīng)，均在?；d體上進(jìn)行的。,,,,,,,,,,,,軟脂酸合成與分解的區(qū)別,脂酸碳鏈的加長,,（四）脂酸合成的調(diào)節(jié)1.代謝物的調(diào)節(jié)作用:（乙酰 CoA 羧化酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)） 抑制劑：軟脂酰CoA及其他長鏈脂酰CoA 激活劑：檸檬酸、異檸檬酸 進(jìn)食糖類而糖代謝加強(qiáng)，NADPH及乙酰CoA供應(yīng)增多，有利于脂酸的合成。 大量進(jìn)食糖類也能增強(qiáng)各種合成脂肪有關(guān)的酶活性

11、從而使脂肪合成增加。,2.激素調(diào)節(jié)（乙酰 CoA 羧化酶的共價調(diào)節(jié)）,乙酰CoA羧化酶的共價調(diào)節(jié)：胰島素：通過磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而復(fù)活胰高血糖素：激活PK，使之磷酸化而失活,（只能合成，不能儲存）,（合成和儲存脂肪的倉庫）,（以CM形式經(jīng)淋巴入血）,甘油一酯途徑：腸粘膜細(xì)胞中,2-甘油一酯 甘油二酯 甘油三酯

12、（MG） （DG） （TG）,3-磷酸甘油的形成,脂肪細(xì)胞缺乏該酶，不能利用游離甘油。,,（磷脂酰乙醇胺）,（磷脂酰膽堿）,（二磷脂酰甘油）,,磷脂酰肌醇4,5-二磷酸,三磷酸肌醇,磷脂酰肌醇,,,縮醛磷脂類似于磷脂酰肌醇，缺乏時導(dǎo)致罕見的康-亨綜合癥，又稱點狀軟骨發(fā)育不良,是常染色體顯性遺傳病。,（傳遞神經(jīng)沖動）

13、,三、甘油磷脂的合成與降解（一）甘油磷脂的合成,1. 合成部位：最重要為肝、腎、腸細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng),2. 合成原料及輔因子,* 甘油、脂酸,,糖轉(zhuǎn)化、食物,* 膽堿、乙醇胺,,Ser、Met轉(zhuǎn)變、食物,* 絲氨酸、肌醇,,食物,* ATP、CTP（供能）,,,,,,,,,CH3,,,,,CDP-含氮堿的合成,,,主要合成磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺，體內(nèi)含量最多。,,,,,,（2） CDP-甘油二脂合成途徑—磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、心磷

14、脂,,,,,甘油磷脂合成還有其他方式 ，如 磷脂酰膽堿由磷脂酰乙醇胺從S-腺苷甲硫氨酸獲得甲基生成。 磷脂酰絲氨酸由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺與絲氨酸交換生成 。,甘油磷脂的合成在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外側(cè)面進(jìn)行。最近發(fā)現(xiàn)，在胞液中存在一類能促進(jìn)磷脂在細(xì)胞內(nèi)膜之間進(jìn)行交換的蛋白質(zhì)——磷脂交換蛋白——催化不同磷脂在膜之間進(jìn)行交換——更新其磷脂。,,利于肺泡擴(kuò)張。,溶血磷脂2,溶血磷脂1,,,,膽固醇的生理功能是生物膜的重要成分，對控制生物膜的

15、 流動性有重要作用；是合成膽汁酸、類固醇激素及維生素D 等生理活性物質(zhì)的前體,,（30步酶促反應(yīng)，三個階段）,,,(6C),,,,,(5C),(30C),(27C),（經(jīng)15C的焦磷酸法尼酯）,（脫去3個甲基）,,膽固醇,維生素D3,,,,,,,載脂蛋白的功能,1、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu) 載脂蛋白具有雙性α-螺旋結(jié)構(gòu)。2、可參與脂蛋白受體的識別 B100、E識別LDL受體；AI識別HD

16、L受體。3、調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶的活性 apoAⅠ 激活LCAT(卵磷脂：膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶 ) apoCⅡ 激活LPL(脂蛋白脂肪酶) apoAⅣ 輔助激活LPL apoCⅢ抑制LPL apoAⅡ 激活HL(肝脂肪酶 ),脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶,脂蛋白脂肪酶 (lipoprotein lipase, LPL)肝脂肪酶 (hepatic lipase, HL)卵磷脂：膽固醇脂酰

17、轉(zhuǎn)移酶 (lecithin: cholesterol acyltransferase , LCAT)脂酰 CoA:膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶 (acyl-CoA: cholesterol acyltransferase, ACAT),脂蛋白脂肪酶（LPL）：催化脂肪降解成甘油和脂肪酸,卵磷脂：膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT） 催化膽固醇從卵磷脂接受 脂?；l(fā)生酯化反應(yīng),脂酰CoA ：膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT）催化膽固醇

18、發(fā)生酯化反應(yīng),,（四）脂蛋白的結(jié)構(gòu),,乳糜微粒的代謝：,LPL（脂蛋白脂肪酶)： 存在于肝外組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，受apoCII激活，使CM中的TG和PL逐步降解為甘油、脂肪酸、溶血磷脂，供外周組織利用。 CM的半衰期是5 ～ 15分鐘，空腹12～14小時后，血漿中不含CM。,CM的生理功能：運(yùn)輸外源性TG及膽固醇。,IDL,,生理功能：運(yùn)輸內(nèi)源性TG。 半衰期為6～12小時。,極低密度脂蛋白,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面

19、的 LPL,E,分泌入血,PL，C,CE,,,CE,LRP受體,溶血磷脂,,,（apoB100 + CE）,2.LDL的非受體代謝途徑 血漿中的LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL(ox- LDL)可被清除細(xì)胞即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞清除。這兩類細(xì)胞膜表面具有清道夫受體(scavenger receptor, SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL。 正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)

20、LDL受體途徑降解，1/3由清除細(xì)胞清除。半衰期為2～4天。LDL的生理功能:轉(zhuǎn)運(yùn)肝合成的內(nèi)源性膽固醇。,,,,,肝外組織LDL受體,(HDL1 HDL3 密度依次減小),,LCAT的作用（由apoAⅠ激活）①使HDL表面卵磷脂2位脂?；D(zhuǎn)移到膽固 醇3位羥基生成溶血卵磷脂及膽固醇酯②使膽固醇酯進(jìn)入HDL內(nèi)核逐漸增多③使新生HDL成熟,成熟HDL可與肝細(xì)胞膜SR-B1受體結(jié)合而被攝取。膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸或直

21、接通過膽汁排出體外。膽固醇酯，部分由HDL轉(zhuǎn)移到VLDL；少量由HDL轉(zhuǎn)移到肝。,HDL受體,（雙層盤狀）,（單層球狀）,血液循環(huán),,CM、VLDL,,PL、C,衰老的肝外細(xì)胞膜,,HDL的生理功能 主要是參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport, RCT)，即將肝外組織細(xì)胞內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，在肝轉(zhuǎn)化為膽汁酸后排出體外。膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)分兩個階段進(jìn)行： ① 膽固醇自肝外細(xì)胞包括動

22、脈平滑肌細(xì)胞及 巨噬細(xì)胞等移出。② HDL載運(yùn)膽固醇的酯化以及膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn)。 HDL是apoCII的儲存庫。CM和VLDL利用其激活 LPL水解其TG.,,,ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AI（ABCA1，ATP-binding cassetle transporter A1 ）： 可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。 ABCA1又稱為膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白 (cholesterol - efflux regulator

23、y protein, CERP)，存在于巨噬細(xì)胞、腦、腎、腸及胎盤等的細(xì)胞膜。,,,,,血脂的功能,CM：轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯及膽固醇VLDL：轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯及膽固醇LDL：轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇HDL：逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇,四、血漿脂蛋白代謝異常導(dǎo)致血脂異?；?高脂血癥(一)高脂蛋白血癥——血脂高于正常人上限。診斷標(biāo)準(zhǔn) (空腹14－16h) 成人 TG > 2.26mmol/L或200mg/dl

24、 膽固醇>6.21mmol/L或240mg/dl兒童 膽固醇> 4.14mmol/L 或160mg/dl,分類 1.按脂蛋白及血脂改變分六型,2.按病因分：原發(fā)性（病因不明，遺傳缺陷） 繼發(fā)性（繼發(fā)于其他疾病，糖尿病，腎病等）,（三）遺傳性缺陷 已發(fā)現(xiàn)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶如LPL及LCAT，載脂蛋白如apoCⅡ、B、E、AⅠ、CⅢ，脂蛋白受體如LDL受體等的遺傳缺陷，并闡明

25、了某些高脂蛋白血癥發(fā)病的分子機(jī)制。 LDL受體缺陷研究的較清楚。,,,Chylomicrons,TG,,,,Chylomicron remnant is taken up by the liver,Lipoprotein lipase,FA,,TG,,VLDL,TG,,,Lipoprotein lipase,,,,,Lipoprotein lipase,LDL,,Endocytosi

26、s via LDL receptors,,,C,C,C,C,,C,,,,,HDL,Transfer of cholesterol to LDL or IDL,Receptor mediated endocytosis,Receptor mediated endocytosis,Receptor mediated endocytosis,Receptor mediated endocytosis,1,

27、2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,,IDL,C,C,C,TG,Metabolism of lipoproteins,,Key Terms: 脂肪動員(mobilization of TG)脂酸的β氧化（β- oxidation of fatty acid） 酮體（Ketone bodies）:是脂酸在肝分解氧化時特有的中間代謝物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。是生理情況下肝臟輸出能源的一種形式，只能在肝中產(chǎn)