包愛民神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能

1、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能,包愛民浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)部baoaimin@zju.edu.cn,Glia: 在人類，其數(shù)量為神經(jīng)細(xì)胞的10-50倍，但總體積與神經(jīng)細(xì)胞的總體積相當(dāng)，這是因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的體積比神經(jīng)元小，直徑為5-10 um,Glia-neuron ratio in the brain:Drosophila: 25%Rat: 65%Human: 90%（50%）?,水蛭,線蟲,Exte

2、nsive distribution in both young and adult brain,Einstein’s brain,病理學(xué)家Thomas Harvey 在1955年保存了愛因斯坦的大腦，并將這些腦片分給世界各地的科學(xué)家，希望找到愛因斯坦大腦的特殊的秘密加利福尼亞大學(xué)的Marian C. Diamond發(fā)現(xiàn)，愛因斯坦的大腦在神經(jīng)元數(shù)量和大小上，沒有任何異常。但在負(fù)責(zé)高級認(rèn)知功能的聯(lián)絡(luò)皮層中，有異常豐富的星形膠質(zhì)細(xì)胞，該

3、腦區(qū)的膠質(zhì)細(xì)胞分布要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于整個(gè)大腦分布的平均數(shù)量,History,1846年，德國病理學(xué)家Rudolf Virchow首次描述了膠質(zhì)細(xì)胞(glial cell)，當(dāng)時(shí)認(rèn)為它們是“神經(jīng)膠水(nerve-glue)”，因而取名“神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(neuroglia)”：a glue that holding neuron in place。,Neuron之間有很多空隙——一定有東西起支持作用？這種東西可能是neuron分泌的？稱之為神經(jīng)膠水。

4、,Rudolph Virchow (1821－1902),在觀察了大量人腦標(biāo)本的基礎(chǔ)上，1858年出版《Cellular Pathology》，系統(tǒng)闡述了神經(jīng)膠質(zhì) （Neural glia）概念,History,Carl Ludwig Schleich (1859-1922，a German surgeon and writer)1895年首次強(qiáng)調(diào)了膠質(zhì)細(xì)胞在腦功能中的重要性，提出神經(jīng)元—膠質(zhì)細(xì)胞系統(tǒng)基于Golgi染色技術(shù)的研究結(jié)果

5、，Cajal在1909年提出了具有多種突起的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞是組成所有的神經(jīng)組織的兩類細(xì)胞,,Pyramidal neuron，Golgi staining,,‘The prejudice that the relation between neuroglial fibers and neuronal cells is similar to the relation between connective tissue and muscl

6、e… constitutes the main obstacle that the researcher needs to remove to get a rational concept about the activity of the neuroglia.’——S Ramon y Cajal,,Pio del Rio-Hortega（1882-1945）,Cajal的學(xué)生, 發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞 認(rèn)為少突膠質(zhì)細(xì)

7、胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞同屬于腦內(nèi)的大膠質(zhì)細(xì)胞；推測其具有組成并維持中樞神經(jīng)髓鞘的功能——然而直到電鏡技術(shù)問世，中樞髓鞘是由少突膠質(zhì)細(xì)胞生成的觀點(diǎn)才得到公認(rèn)（由于Cajal沒能重復(fù)出Rio-Hortega的結(jié)果，不相信少突膠質(zhì)細(xì)胞的存在，并導(dǎo)致了他們合作關(guān)系的破裂） 認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞來源于中胚層，并具有遷移和吞噬的特性；提出小膠質(zhì)細(xì)胞是不同于神經(jīng)元（第一類）和大膠質(zhì)細(xì)胞（第二類）的中樞第三類細(xì)胞；首次描述了小膠質(zhì)細(xì)胞具有類阿米巴樣

8、和分枝狀的兩種狀態(tài)——在病理情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞可以從非活性的分枝狀轉(zhuǎn)變成具有吞噬性的類阿米巴狀的活性狀態(tài)，具有巨噬細(xì)胞樣的運(yùn)動(dòng)和吞噬的功能,Types of glial cells,中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte)少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte)小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）管周膜細(xì)胞（ependymal ce

9、ll）脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞外周神經(jīng)系統(tǒng) : 雪旺氏細(xì)胞 （ Schwann cell）,外周神經(jīng)系統(tǒng) : 雪旺氏細(xì)胞 （ Schwann cell）,,Robert Remak (1815-1865)首次認(rèn)識到那些較粗的周圍神經(jīng)纖維有鞘樣物質(zhì)包繞，并有胞核存在，而細(xì)的纖維沒有類似的結(jié)構(gòu)；Schwann 詳細(xì)描述了這些結(jié)構(gòu)，雖然他們都觀察到了鞘樣結(jié)構(gòu)附近有胞核存在，但是，都沒有意識到它們可能是與形成鞘樣結(jié)構(gòu)有關(guān)的細(xì)胞；Ranvier

10、 在1871年首次將這些細(xì)胞稱為雪旺細(xì)胞（Schwann cell），認(rèn)為這些分開的節(jié)狀分布并不是組織固定形成的假象，并認(rèn)識到這些節(jié)狀結(jié)構(gòu)是各自獨(dú)立的，每一節(jié)都有它自己相聯(lián)系的雪旺細(xì)胞。后人把節(jié)與節(jié)連接的部位稱為郎飛氏結(jié)（node of Ranvier）。直到電鏡技術(shù)的應(yīng)用，人們才完全接受雪旺細(xì)胞產(chǎn)生髓鞘的學(xué)說。,Theodor Schwann(1810-1882),Louis-Antoine Ranvier(1835-1922

11、),General properties of glial cells,膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)呈一個(gè)胞體和周圍的許多突起，與神經(jīng)元相似，但突起沒有樹突和軸突之分胞體內(nèi)含有通常細(xì)胞都有的細(xì)胞器，含較多的脂肪顆粒和糖原不存在經(jīng)典的突觸結(jié)構(gòu)？,Electrical properties of neuroglia,靜息膜電位比神經(jīng)元更負(fù)，可達(dá)－90mV沒有AP的產(chǎn)生以及AP的傳入或傳出細(xì)胞間存在較多的縫隙聯(lián)接,Distinctive el

12、ectrophysiological properties,Neuron,NG2,Astrocytes,Ge et al, Science, 2006,Camillo Golgi（1843－1926）,營養(yǎng)假說,Alois Alzheimer(1864-1915),1910年描述了膠質(zhì)細(xì)胞在各種腦疾病狀態(tài)下的反應(yīng)變化；認(rèn)為這些發(fā)生了阿米巴樣變化的膠質(zhì)細(xì)胞失去了正常時(shí)具有的對神經(jīng)元的支持作用，可能對變性壞死的神經(jīng)起到消化清除作用；

13、在他第一次報(bào)道的老年癡呆病例中，描述了病灶周圍的處于激活狀態(tài)的膠質(zhì)細(xì)胞；Rio-Hortega對這些活化的膠質(zhì)細(xì)胞特性進(jìn)行了更細(xì)致的描述，并把活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞區(qū)別開來。,Glial cell: ‘perfect K+ electrode’,膜電位 ：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的膜電位變化緩慢，惰性大，故稱惰性靜息電位，比相應(yīng)的神經(jīng)元膜電位大；--- 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜電位幾乎完全取決于細(xì)胞外K+濃度，Na+、Cl-濃度的改變不能

14、使靜息電位發(fā)生明顯改變，因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜僅對K+有通透性，而對其他離子則完全不通透，故靜息電位完全取決于K+擴(kuò)散平衡電位。 2. 去極化與復(fù)極化 ：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞接受電刺激或機(jī)械刺激后不會發(fā)生動(dòng)作電位，雖有去極化(約40mV)與復(fù)極化，但無主動(dòng)的再生式電流產(chǎn)生。電流僅隨電壓按比例變化，而膜電阻不變——它不能像神經(jīng)元的沖動(dòng)那樣傳導(dǎo)，不是膜興奮性質(zhì)的表現(xiàn)，其離子通透性并未變化。,,膠質(zhì)細(xì)胞依賴化學(xué)信號而不是電信號來傳遞信息——細(xì)

15、胞膜上有各種各樣的受體，能夠?qū)σ幌盗械幕瘜W(xué)物質(zhì)起反應(yīng)，包括神經(jīng)遞質(zhì)；膠質(zhì)細(xì)胞可能對神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)有直接的應(yīng)答。 膠質(zhì)細(xì)胞的鈣內(nèi)流是它們被激活的標(biāo)志。施萬細(xì)胞包裹著外周神經(jīng)軸突，少突膠質(zhì)細(xì)胞則包裹著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突——當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)沿著軸突傳導(dǎo)時(shí)，是否神經(jīng)環(huán)路上任一位置的動(dòng)作電位都能被膠質(zhì)細(xì)胞所感知？它們之間的信息交流究竟是怎樣完成的？動(dòng)作電位又是如何來影響膠質(zhì)細(xì)胞的？ 通過鈣成像技術(shù)可視地記錄細(xì)胞的活動(dòng): 當(dāng)神經(jīng)元被激活時(shí)，

16、神經(jīng)元上的電壓敏感性離子通道開放，從而使鈣離子內(nèi)流，能看到綠色的熒光如火焰般從神經(jīng)元內(nèi)部迅速點(diǎn)燃整個(gè)細(xì)胞。當(dāng)鈣離子濃度升高時(shí)，熒光就會變得更強(qiáng)——如果，膠質(zhì)細(xì)胞能在一定程度上通過攝取周圍環(huán)境中的鈣離子來感知神經(jīng)元的活動(dòng)，它們也將會被“點(diǎn)燃”，只是稍遲一些而已。 “……打開刺激裝置，（DRG）神經(jīng)元立即有了反應(yīng)，隨著鈣離子如潮水般涌入細(xì)胞，屏幕上表示鈣離子濃度的偽彩階逐漸由藍(lán)變綠，然后是紅色，最后變成了白色。起初，施萬細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)

17、胞并沒有改變，但在大約15秒之后，膠質(zhì)細(xì)胞就如同圣誕節(jié)的彩燈一樣突然被點(diǎn)燃了。膠質(zhì)細(xì)胞通過某種方式提高了胞漿內(nèi)的鈣濃度，以此來感知軸突的沖動(dòng)并做出反應(yīng)。……”,,Neuron-glia crosstalk: mediated by Ca2+ waves,Charles et al., Neuron. 1991 Jun;6(6):983-92. Nedergaard, M (1994). Science 263, 1768-

18、1771. Parpura, … and Haydon, PG (1994). Nature 369, 744-747.,Neuron-glia crosstalk: mediated by Ca 2+ waves,Ca2+波語言是膠質(zhì)細(xì)胞之間以及膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間雙向?qū)υ挼闹饕绞叫切文z質(zhì)細(xì)胞緊密地包裹神經(jīng)元突觸（間隙僅約20 nm）。膠質(zhì)細(xì)胞膜上存在各種受體，能夠?qū)ι窠?jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。這種反應(yīng)以Ca2+波形式產(chǎn)生，

19、通過多種方式傳到遠(yuǎn)處的膠質(zhì)細(xì)胞。胞內(nèi)Ca2+濃度升高又觸發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞釋放多種遞質(zhì)，如ATP、谷氨酸等，反饋調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸活動(dòng)。Ca2+信號也可將信息傳入核內(nèi)影響基因轉(zhuǎn)錄，從而將瞬時(shí)信息轉(zhuǎn)化為長時(shí)程信息Ca2+波這種獨(dú)特的信息傳播方式在時(shí)間上更持久，在空間上更廣泛,Ca2+波,Astrocytes內(nèi)鈣波升高機(jī)制——IP3-內(nèi)鈣釋放,2,3,,在神經(jīng)元中，鈣離子激活能產(chǎn)生合成神經(jīng)遞質(zhì)的酶——可以假設(shè)，膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣內(nèi)流也可能激活了能引

20、起某種反應(yīng)的酶。膠質(zhì)細(xì)胞的功能之一是將營養(yǎng)物質(zhì)從毛細(xì)血管運(yùn)送到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)；另一個(gè)功能是維持神經(jīng)元周圍引發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)所必需的陽離子環(huán)境——通過部分地移去神經(jīng)元興奮時(shí)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)和離子來實(shí)現(xiàn)。1990年，美國耶魯大學(xué)的Smith小組用鈣離子成像技術(shù)顯示，當(dāng)給培養(yǎng)的細(xì)胞加入神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)就像這些神經(jīng)遞質(zhì)是被一個(gè)神經(jīng)元釋放的一樣。1996年， Kater及其同事使用一個(gè)鋒利的微電極在培養(yǎng)的單層星形膠質(zhì)細(xì)胞中劃出

21、一條直線，形成一條無細(xì)胞的區(qū)域。當(dāng)他們在一邊刺激鈣流的波動(dòng)時(shí)，鈣波可以毫無障礙地跨過分隔區(qū)擴(kuò)散到對側(cè)的星形膠質(zhì)細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞能通過細(xì)胞外介質(zhì)而不是物理接觸來傳遞信號。給星形膠質(zhì)細(xì)胞施加神經(jīng)遞質(zhì)或應(yīng)用電極刺激突觸部位神經(jīng)遞質(zhì)的釋放都可以誘導(dǎo)出星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣應(yīng)答。,,ATP是信使分子 困惑：膠質(zhì)細(xì)胞間的信息傳遞和神經(jīng)元間的信息傳遞一樣，都是由鈣內(nèi)流控制的。但是，電沖動(dòng)引起了神經(jīng)元的鈣變化，而在膠質(zhì)細(xì)胞上是不可以產(chǎn)生電沖動(dòng)的，或

22、者說電沖動(dòng)不能到達(dá)膠質(zhì)細(xì)胞。那么，膠質(zhì)細(xì)胞的鈣內(nèi)流是由另外一種電現(xiàn)象或其他機(jī)制啟動(dòng)的嗎？ 研究者注意到一個(gè)熟悉的總是突然出現(xiàn)的分子——ATP，細(xì)胞活動(dòng)的能量來源，同時(shí)是很好的細(xì)胞間信使分子。它們在細(xì)胞內(nèi)高度富集，在細(xì)胞外幾乎不存在。ATP屬于小分子，因此可以快速彌散，迅速降解。所有這些特點(diǎn)都保證ATP分子傳遞的信息對已經(jīng)存在的信息不至于造成混亂。而且，ATP幾乎全部聚集在軸突末端的內(nèi)側(cè)，也是神經(jīng)遞質(zhì)分子儲存的地方；它和神經(jīng)遞質(zhì)可以在

23、突觸部位一起釋放出來，也可以彌散到突觸以外的地方。 1999年，美國猶他大學(xué)的Peter B.Guthrie及其同事發(fā)現(xiàn)：當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞興奮時(shí)，它可以釋放ATP到周圍環(huán)境中，與鄰近膠質(zhì)細(xì)胞的受體結(jié)合，引起離子通道的開放和鈣離子的內(nèi)流——鈣離子水平的升高又促使這些細(xì)胞釋放ATP，從而啟動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞群體ATP介導(dǎo)的鈣應(yīng)答的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。,Mechanism of Ca2+ Wave Propagation,P2Y Receptors,,,,A

24、strocytes之間的鈣波傳導(dǎo)有兩條途徑：通過Gap junction通過胞外信使如ATP、NO、IP3、作用于P2受體引起鄰近的細(xì)胞內(nèi)鈣升高,,但是，軸突和膠質(zhì)細(xì)胞之間沒有突觸聯(lián)系，而且圍繞軸突的膠質(zhì)細(xì)胞也不存在于突觸周圍，它們又是如何感知神經(jīng)元放電的？——可能是ATP？神經(jīng)元放電時(shí)它被釋放出來以某種方式沿著軸突逃逸到突觸以外的部位？ 在培養(yǎng)基中加入可以產(chǎn)生熒光的酶（該酶促反應(yīng)需要ATP參與），當(dāng)軸突放電時(shí)，觀察培養(yǎng)基中的熒

25、光就可以檢測到軸突ATP的釋放。然后，在培養(yǎng)基中加入施萬細(xì)胞，檢測鈣的反應(yīng)性。在軸突放電產(chǎn)生動(dòng)作電位后施萬細(xì)胞被活化。然而，加入三磷酸腺苷雙磷酸酶（可以迅速降解因而阻斷ATP），當(dāng)軸突放電時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞中沒有熒光產(chǎn)生——由于細(xì)胞接收不到ATP信使分子的信號，施萬細(xì)胞的鈣應(yīng)答被阻斷。 因此，軸突釋放的ATP確實(shí)可以引發(fā)施萬細(xì)胞的鈣內(nèi)流。同時(shí)值得注意的是，鈣內(nèi)流使信號從胞膜向胞核傳遞并引起各種基因的表達(dá)?！S突通過放電同其他神經(jīng)元

26、進(jìn)行信息傳遞，同時(shí)可以指導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)，藉此影響它的行為?。ㄉ窠?jīng)元對膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響）,,,在放電的軸突周圍和在靜止的軸突周圍相比，培養(yǎng)的施萬細(xì)胞增殖速度更加緩慢，發(fā)育和髓鞘形成過程都被阻斷。加入ATP產(chǎn)生同樣效應(yīng)； 可是，在參與腦內(nèi)髓鞘形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)了相反現(xiàn)象——ATP不會抑制它們的增殖，而腺苷（=去除磷酸分子后的ATP）可以刺激細(xì)胞的成熟，形成髓鞘?！窠?jīng)元通過膠質(zhì)細(xì)胞上的不同受體來分別給予中樞和周圍神經(jīng)

27、系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞不同的信號，而不必產(chǎn)生單獨(dú)的信號分子或指定信號分子的靶點(diǎn)。 腺苷是第一個(gè)已知的來自于軸突的可以刺激髓鞘形成的物質(zhì)。軸突放電可以引起腺苷釋放的事實(shí)意味著腦內(nèi)的活動(dòng)的確影響了成鞘過程。,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能,1. 支持作用：形成細(xì)胞框架，支持和分隔神經(jīng)元，界定神經(jīng)元核團(tuán)輪廓,astrocytes (green)neurons (red),2. 隔離與絕緣作用,3. 修復(fù)與再生作用：腦損傷時(shí)出現(xiàn)reactive gliosis

28、（反應(yīng)性膠質(zhì)化）和glial barrier，減少進(jìn)一步損失，但也可能阻礙軸突再生,4. 屏障作用：與毛細(xì)血管內(nèi)皮共同形成血腦屏障(BBB) 無孔或少孔的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)的基底膜 由疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周足組成的斷續(xù)膜（ astrocytic perivascular endfeet）,5. 參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié),起抗原呈遞細(xì)胞作用：攝取、加工處理抗原，并將處理過的抗原呈遞給T、B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞吞噬作用,分泌細(xì)胞

29、因子等免疫分子：胚胎發(fā)育期間，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(radial glia)表面的粘附分子，如astrotactin等為神經(jīng)元的遷移以及軸突的生長提供了支持基質(zhì)。 radial glia為神經(jīng)新生中主要的前驅(qū)細(xì)胞,在神經(jīng)新生的過程中持續(xù)進(jìn)行細(xì)胞分裂，并衍生出大腦皮質(zhì)中大多數(shù)的projection neuron,Left: Neural stem cells (purple) in the early neuroepithelium ex

30、tend from the ventricle to the pia. Middle: Radial glia (purple) also contact the ventricular and pial surfaces, they might be neural stem cells, perhaps an elongated form of the neuroepithelial cell. They are known

31、 to divide symmetrically (not shown) or asymmetrically (arrows) to produce neurons (red) that migrate into the cortex along the fibre of their progenitor. They might produce neurons directly or indirectly through trans

32、it amplifying cell types (green).,Right:Radial glia transform into cortical astrocytes later in development. Cells derived from radial glia might come to reside in the adult subventricular zone (SVZ) (blue). These astr

33、ocyte-like cells behave as stem cells in that they self-renew and produce neurons (arrows), possibly through intermediate cell types (green).,,The two adult neurogenic regions include the SVZ and the subgranular zone (SG

34、Z) of the hippocampal dentate gyrus. In the postnatal SVZ. Radial glia → both GFAP-expressing cells and ependymal cells in the SVZ, and astrocytes.GFAP-expressing cells are known to give rise to neuroblasts and gliobl

35、asts via bipotential progenitor (dark green).Glioblasts could then differentiate into astrocytes (red) or oligodendrocytes (not shown),,Function as extracellular K+ buffer,6. 維持適當(dāng)?shù)拟涬x子濃度：維持局部微環(huán)境穩(wěn)定，如對胞外鉀離子等代謝產(chǎn)物的空間緩沖作用從離子

36、通道（受體）→細(xì)胞間連接→毛細(xì)血管舒張,7. 物質(zhì)代謝與營養(yǎng)性作用：星形膠質(zhì)細(xì)胞儲存糖原和神經(jīng)遞質(zhì)的合成原料，提供了神經(jīng)元所需的營養(yǎng)和物質(zhì),Tripartite synapse: ATP, Glu, D-serine,8. 參與信息傳遞,Are there synapses between neuron and glia?Tripartite synapse：膠質(zhì)細(xì)胞與某些神經(jīng)元之間存在類似突觸樣的結(jié)構(gòu)用免疫電鏡觀察到大鼠的腦垂

37、體中有GABA、腦啡肽和P物質(zhì)免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元末梢與膠質(zhì)細(xì)胞形成突觸樣結(jié)構(gòu)，表明至少有部分膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)受神經(jīng)支配神經(jīng)元可與 NG2膠質(zhì)細(xì)胞形成直接突觸聯(lián)系（2000，Nature),Electron micrograph from Kresten M.Harris lab,Schematic of tripartite synapse,Tripartite synapse,Tripartite synapses and neur

38、oglial networksa,b: Electron micrographs showing the closeness of 2 modes of communication: a synapse for neuronal communication and gap junctions between astrocytes. Note that pre- and postsynaptic elements (pink) a

39、re surrounded by astrocytic processes (blue). Immunostaining with a Cx30-specific antibody indicates the presence of a gap junction (arrow) between 2 astrocytic processes.,Tripartite synapses and neuroglial networksc,d

40、: The role that astrocytic processes (blue) could have nearby a glutamatergic synapse (red). In c, only neuroglial interactions occurring at the tripartite synapse are taken into consideration. The release of neurotrans

41、mitter (step 1), its action on receptors and transporters in astrocytes (step 2) and the release of gliotransmitter (step 3) that in turn influences neuronal activity.In d, in addition, glutamate that has been taken up

42、by a neighbouring astrocyte, and also its derivative, glutamine, can diffuse and permeate through gap junction channels (step 4) of astrocytic networks (stars), which may result in subsequent release of gliotransmitter a

43、t a distant synapse (step 5) or even extrasynaptic sites and hence affect the activity of the underlying neuronal network.,Astrocytes,,,Fibrous astrocyte (纖維性星形膠質(zhì)細(xì)胞)：white matter, GFAP+Protoplasmic astrocyte (原生質(zhì)性星形膠質(zhì)細(xì)

44、胞) : gray matter,星形，屬于大膠質(zhì)細(xì)胞,Astrocytes,從胞體發(fā)出許多長而分支的突起，伸展充填在神經(jīng)細(xì)胞的胞體及其突起之間，起支持和分隔神經(jīng)細(xì)胞的作用。突起與神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞間形成了廣泛的聯(lián)系，與神經(jīng)元的突觸形成了三聯(lián)體突觸結(jié)構(gòu)。細(xì)胞突起的末端常膨大形成腳板(footplate)或稱終足(endfoot)，有些腳板貼附在鄰近的毛細(xì)血管壁上——被稱為血管足或血管周足；有些靠近腦脊髓表面的腳板則附著在

45、軟膜內(nèi)表面——連接構(gòu)成膠質(zhì)界膜(glia limitans)。,Tripartite synapse,Astrocytes and gap junction,相鄰星形細(xì)胞之間以及相鄰腳板之間有縫隙連接(gap junction) ，又稱縫管連接或接合膜(nexus)，由大量連接小體(connexon)有規(guī)律地成平板狀排列的連接。星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接主要由接合素43(CX43)構(gòu)成。（而少突膠質(zhì)細(xì)胞的縫隙連接由CX32構(gòu)成。）星

46、形膠質(zhì)細(xì)胞比腦內(nèi)其他任何類型的細(xì)胞具有更廣泛的縫隙連接，由此使得星形膠質(zhì)細(xì)胞類似于合胞體樣結(jié)構(gòu)。這種縫隙連接的功能為：加強(qiáng)相鄰細(xì)胞的連接；細(xì)胞通訊，其方式為離子偶聯(lián)以及代謝物偶聯(lián)。離子偶聯(lián)即電偶聯(lián)，可使細(xì)胞形成同步活動(dòng)。而代謝偶聯(lián)則能使單糖、氨基酸、核苷酸、維生素以及激素和其他一些低分子物質(zhì)自由通過縫隙連接。,Astrocytes and BBB,終足覆蓋幾乎整個(gè)毛細(xì)血管上皮，形成血腦屏障一部分與其他組織器官的毛細(xì)血管相比，腦毛細(xì)血

47、管及其鄰近地區(qū)在結(jié)構(gòu)上確有一些明顯的特點(diǎn)（正常情況下）：腦毛細(xì)血管缺少一般毛細(xì)血管所具有的孔，或者這些孔既少且小。內(nèi)皮細(xì)胞彼此重疊覆蓋，而且連接緊密，能有效地阻止大分子物質(zhì)從內(nèi)皮細(xì)胞連接處通過。內(nèi)皮細(xì)胞還被一層連續(xù)不斷的基底膜包圍著。基底膜之外更有許多星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管周足（終足）把腦毛細(xì)血管約85％的表面包圍起來。這就形成了腦毛細(xì)血管的多層膜性結(jié)構(gòu)，構(gòu)成了腦組織的防護(hù)性屏障。,Neuron-glia signaling a

48、nd the dynamic control of brain microcirculation,Astrocytes and GFAP,星形膠質(zhì)細(xì)胞含特異表達(dá)的膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acid protein，GFAP)。利用GFAP的特異性抗體可鑒定星形膠質(zhì)細(xì)胞。另外的標(biāo)記物有Connexin43 抗體、Vimentin抗體、S100B蛋白等,b-f: GFAP-positive cerebella

49、r astrocytes in culture,高敏感成像技術(shù)證實(shí)，從胚胎發(fā)育直到老年，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞一直在進(jìn)行雙向?qū)υ挕Ｄz質(zhì)細(xì)胞影響突觸形成，參與篩選神經(jīng)聯(lián)系隨時(shí)間而增強(qiáng)或減弱過程，調(diào)控學(xué)習(xí)和長期記憶。星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅控制發(fā)育期神經(jīng)元的生長和突觸數(shù)目，而且調(diào)節(jié)成熟神經(jīng)元突觸活動(dòng)數(shù)目和效能，強(qiáng)烈提示其可能主動(dòng)參與神經(jīng)元的興奮性及突觸可塑性調(diào)控。,,,對海馬腦切片的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)附近的星形膠質(zhì)細(xì)胞刺激鈣流的波動(dòng)時(shí)，突觸部位的電活動(dòng)也增加

50、——突觸強(qiáng)度的變化被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)通過經(jīng)驗(yàn)（概念上稱為可塑性）改變其反應(yīng)性的基本方式，表明膠質(zhì)細(xì)胞在學(xué)習(xí)的細(xì)胞機(jī)制上發(fā)揮重要作用。 膠質(zhì)細(xì)胞參與新突觸形成；來自于星形膠質(zhì)細(xì)胞的蛋白質(zhì)thrombospondin可能是是促使突觸形成的化學(xué)信號分子。大腦必須在沒有直接聯(lián)系的神經(jīng)元回路之間建立快速的信息傳遞方式。如果神經(jīng)元就像電話通過電信號傳遞信息一樣，它們通過突觸之間的物理連接進(jìn)行信息傳遞，那么星形膠質(zhì)細(xì)胞就像細(xì)胞電話機(jī)，向四處發(fā)放

51、化學(xué)信號傳遞信息，僅有那些具備適當(dāng)受體的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以感知到傳遞的信息。如果信號可以通過星形膠質(zhì)細(xì)胞回路廣泛傳播，那么一個(gè)部位的膠質(zhì)細(xì)胞就可以激活遠(yuǎn)處的膠質(zhì)細(xì)胞，對整個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元回路的放電進(jìn)行調(diào)制。,調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能－調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放：①膠質(zhì)細(xì)胞能通過轉(zhuǎn)運(yùn)體而攝取突觸釋放的遞質(zhì)如谷氨酸、GABA等。這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的活動(dòng)決定了留在突觸間隙的遞質(zhì)含量。缺乏谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT-1的轉(zhuǎn)基因小鼠易產(chǎn)生癲癇，對驚厥藥的易感性增高②膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)C

52、a2+濃度升高可以觸發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)等生物活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸傳遞效能,Clearance of extracellular neurotransmitters——Glu Transporter,Mechanisms of signaling molecule release from astrocytes (Glutamate as an example),Ca-dependent vesicular release；

53、Glu uptake reversal； Channels: swelling-activated anion channels, Connexin hemi-channels, P2X7 pores,EAAT1 = GLASTEAAT2 = GLT-1EAAT3——neuronal transporterEAAT4——cerebellumEAAT5——retina,},Astrocytes,Glutamate Tran

54、sport Mechanism,EAAT——興奮性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,Channels and receptors in astrocytes,Na+,K+,Ca2+,Cl-,GABA-A,Glutamate,(anion channel),AMPAKainateNMDAMetabotropic,Anion Channel,(non-specific, large conductance),Fast, TTX-sensitive,Inw

55、ard rectifierDelayed rectifierA-currentCa-activated,Sustained & transient,Outward and inward rectifying,Purinergic (ATP),P2xP2y,Glutamate transporter,Serotonergic receptor,Muscarinic receptor,Activation of recept

56、or in astrocyte,星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的糖原儲存細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞膜上的?受體與其配體結(jié)合后，可激活A(yù)C，產(chǎn)生cAMP，促使細(xì)胞內(nèi)儲存的糖原分解為葡萄糖，以供神經(jīng)元利用。星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的α1受體興奮后可引起磷酸肌醇分解，產(chǎn)生IP3和DAG。前者控制膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣的運(yùn)轉(zhuǎn)，后者激活蛋白激酶C(PKC)。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)與星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合后可加速磷脂酰肌醇(phosph

57、atidylinositol)的水解，激活與生長因子有關(guān)的生化信使系統(tǒng)。代謝型谷氨酸受體激活后可引起細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋振蕩，激活cPLA2，產(chǎn)生花生四烯酸，產(chǎn)生PGE2，擴(kuò)張局部微血管。,神經(jīng)元 星形膠質(zhì)細(xì)胞,谷氨酸 (興奮) 谷氨酸 (興奮),,,谷氨酸 (興奮) ATP-腺苷 (抑制),,,Summary：,神經(jīng)元 星形膠質(zhì)細(xì)胞,Glutamate-med

58、iated crosstalk between astrocytes and neurons (excitation-excitation),Philip G.Haydon, GLIA: LISTENING AND TALKING TO THE SYNAPSE. NAT REV NEUROSCI 2001,2: 185,Summary：,星形膠質(zhì)細(xì)胞間的信號傳遞及其與神經(jīng)元的相互作用---Ca2+波 (inhibition-exc

59、itation),抑制,興奮,,,,Summary：,Oligodendrocyte,根據(jù)少突膠質(zhì)細(xì)胞的分布和位置可分為三種：①束間少突膠質(zhì)細(xì)胞：分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)的神經(jīng)纖維束之間，形成髓鞘②神經(jīng)細(xì)胞周少突膠質(zhì)細(xì)胞，分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)區(qū)，常位于神經(jīng)細(xì)胞周圍，故又稱為神經(jīng)細(xì)胞周衛(wèi)星細(xì)胞，這類細(xì)胞亦能形成灰質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維的髓鞘③血管周少突膠質(zhì)細(xì)胞，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的血管周圍,少突膠質(zhì)細(xì)胞比星狀膠質(zhì)細(xì)胞小，突起“較

60、少”，所含的膠質(zhì)絲和糖原較星形膠質(zhì)細(xì)胞少，但有較多的微管，因此在電鏡下可根據(jù)膠質(zhì)絲和微管的含量來區(qū)別星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。,Oligodendrocyte and marker,少突膠質(zhì)細(xì)胞表面膜上含有半乳糖腦苷脂(galactosyl ceramides，半乳糖神經(jīng)酰胺 )，是髓鞘的一種主要類脂，用它的單克隆抗體可鑒別少突膠質(zhì)細(xì)胞。其它標(biāo)記物還有MBP（myelin basic protein，髓鞘堿性蛋白)，PLP (pr

61、oteolipid protein，蛋白脂質(zhì)蛋白)和sulfatides （硫苷脂、腦硫脂）等。,Oligodendrocyte and myelin,Cajal的弟弟P.Ramon Cajal提出星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)沖動(dòng)起生理絕緣作用的假說，得到Cajal的支持。同時(shí)他們認(rèn)為，髓鞘在白質(zhì)中起絕緣作用。但是，當(dāng)時(shí)認(rèn)為髓鞘是由軸突分泌產(chǎn)生的，沒有意識到少突膠質(zhì)細(xì)胞的存在及作用,多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）,一種

62、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，青、中年多見。臨床特點(diǎn)是病灶播散廣泛，病程中常有神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀緩解、復(fù)發(fā)。 癥狀由中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生大小不一的塊狀髓鞘脫失而引起?！坝不笔侵?，這些髓鞘脫失的區(qū)域由于組織修復(fù)過程中產(chǎn)生的疤痕組織而變硬。這些硬塊可能會有好幾個(gè)，隨著時(shí)間的進(jìn)展，新的硬塊也可能出現(xiàn)，因此稱為“多發(fā)性”。,Microglial cell,小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最小的膠質(zhì)細(xì)胞。數(shù)量少，約占全部膠質(zhì)細(xì)胞的5％分布：腦內(nèi)各部分均

63、有分布，在灰質(zhì)中的數(shù)量比在白質(zhì)中的多5倍；海馬、嗅葉和基底神經(jīng)節(jié)的小膠質(zhì)細(xì)胞比丘腦和下丘腦的多；腦干與小腦中最少。,作用：小膠質(zhì)細(xì)胞是定居在腦內(nèi)的吞噬細(xì)胞，胞質(zhì)內(nèi)溶酶體較多吞噬碎片和變性髓鞘等，在炎癥刺激下功能增強(qiáng)。炎癥時(shí)參與免疫反應(yīng),Astrocyte - provides physical and nutritional support for neurons; digests part of dead neurons as

64、well as regulates the extracelullar fluid around the neuron.Oligodendroglia - provides insulation for neurons (myelin)Microglia - digests part of dead neurons,小結(jié)：,Astrocyte—GFAP, S100B,Microglia—OX42, GSA-IB4, RA,Oli

65、godendrocyte—RIP, an oligodendrocyte marker of unknown function,50um,Neuroscience 1999,Glial cells in CNS,室管膜細(xì)胞（ependymal cell） ：立方形或柱形，分布在腦室和脊髓中央管的腔面，形成單層上皮，稱室管膜（ependyma）脈絡(luò)叢（choroid plexus）見于第Ⅲ、Ⅳ腦室頂和部分側(cè)腦室壁，由富含血管的軟膜與室

66、管膜直接相貼并突入腦室而成的皺襞狀結(jié)構(gòu)，室管膜則成為有分泌功能的脈絡(luò)叢上皮,,,Glial cells in PNS,神經(jīng)膜細(xì)胞（Schwann cell，雪旺氏細(xì)胞）衛(wèi)星細(xì)胞（satellite cell ）：在神經(jīng)節(jié)內(nèi)包裹神經(jīng)元胞體，Provides physical support for neurons in PNS。,神經(jīng)內(nèi)衣或內(nèi)膜,Schwann cell：Provides insulation for neuron

67、s (myelin),Diagram of the process of myelination of an axon,軸系膜,Neuregulin-1（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，NRG-1） directs Schwann cell differentiation,Schwann cell：Provides insulation for neurons (myelin),Review,膠質(zhì)細(xì)胞的分類？膠質(zhì)細(xì)胞的一般特點(diǎn)與電特性？膠質(zhì)細(xì)胞的主要