2011版gmp附錄2原料藥

1、1附錄2：原料藥第一章范圍第一條本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。第二條原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一致。第二章廠房與設(shè)施第三條非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。第四條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。第五條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生

2、產(chǎn)操作不影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗(yàn)操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第三章設(shè)備第六條設(shè)備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估和恰當(dāng)處理，保證對產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。第七條生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時，應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。第八條使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間

3、體或原料藥品種的，應(yīng)當(dāng)說明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第九條難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用。第十條設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r間對設(shè)備進(jìn)行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時，必須對設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。（二）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對設(shè)備（特別是從粗品精制開始的非專用設(shè)備）進(jìn)行徹底的清潔，防止交

4、叉污染。（三）對殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說明理由。第十一條非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第四章物料第十二條進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識，經(jīng)取樣（或檢驗(yàn)合格）后，可與現(xiàn)有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。第十三條采用非專用槽車運(yùn)送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染。第十四條大的貯存容器及其所

5、附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識。第十五條應(yīng)當(dāng)對每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計系統(tǒng)時，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報告可以用來替代其它項(xiàng)目的測試。第十六條工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報告，且檢驗(yàn)報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對其容器、標(biāo)簽和批號進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄。3率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行，

6、并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。第六章文件第二十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十六條中間產(chǎn)

7、品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十七條原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動的范圍。（四）生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備（型號及材質(zhì)等）。（

8、五）生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：1.操作順序；2.所用工藝參數(shù)的范圍；3.取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；4.完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；5.按生產(chǎn)階段或時限計算的預(yù)期收率范圍；6.必要時，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。第七章生產(chǎn)管理第二十八條生產(chǎn)操作：（一）原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。

9、稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。（二）如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識并標(biāo)明以下內(nèi)容：1.物料的名稱或代碼；2.接收批號或流水號；3.分裝容器中物料的重量或數(shù)量；4.必要時，標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重新評估日期。（三）關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實(shí)所用物料正確無誤。（四）應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或

10、生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查，確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。（五）應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時，應(yīng)當(dāng)作記錄并進(jìn)行評價。反應(yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來確定的，則不適用時限控制。（六）需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放，確保其適用性。第二十九條生產(chǎn)的中間控制和取樣：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確