甲鈷胺原料藥工藝改進研究.pdf

1、甲鈷胺又稱甲基維生素B12，是目前國際市場上四種維生素B12（氰鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺及羥鈷胺）中的一種，為抗周圍神經(jīng)病藥，能夠直接參與體內代謝，因此它與腺苷鈷胺都被稱為輔酶型維生素B12。甲鈷胺通過甲基化作用維持體內細胞形態(tài)及功能的穩(wěn)定，臨床上多應用本品治療由糖尿病引起的神經(jīng)障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎等周圍神經(jīng)疾病，尤其對糖尿病的并發(fā)癥如麻木、疼痛及麻痹有很明顯的效果。甲鈷胺還可以促進核酸和蛋白質的合成，并促進軸索內軸流和軸索再生及髓鞘形成，

2、因此對神經(jīng)軸突傳遞延遲和神經(jīng)傳遞物質的減少有很好的恢復作用。急性、亞急性、慢性毒性及無機汞的甲基化實驗表明甲鈷胺是一種低毒性藥物，臨床應用安全，當前國家已經(jīng)將甲鈷胺列入到了《國家基本藥物品種目錄》。
　　近些年來，無論國外還是國內，糖尿病的患病人數(shù)都在以驚人的速度逐年增加，其已經(jīng)被列為繼心腦血管疾病、癌癥之后的嚴重危害人體健康的第三大疾病，糖尿病的常見并發(fā)癥之一就是周圍神經(jīng)病變，臨床上約有三分之二非胰島素依賴型糖尿病患者同時伴有周

3、圍神經(jīng)和植物神經(jīng)病變，此病變會使患者產(chǎn)生劇烈的疼痛和麻木及運動障礙，嚴重時會引起下肢壞疽而導致截肢，而甲鈷胺片劑及注射劑，是目前臨床上治療該種疾病的有效藥物，據(jù)北京、上海臨床協(xié)作組證實，甲鈷胺對治療糖尿病引起的神經(jīng)病變有良好的效果。因此，開展甲鈷胺原料藥工藝技術改進研究，生產(chǎn)出成本低、質量高、對環(huán)境污染小的產(chǎn)品，滿足臨床用藥需求，具有重大現(xiàn)實意義。
　　對甲鈷胺原料藥制備工藝進行研究，發(fā)現(xiàn)原有工藝以氰鈷胺做為起始物料，在30±2℃

4、下，加入硼氫化鈉作為還原劑，還原過程以硫酸亞鐵作為催化劑，隨后利用碘甲烷的甲醇溶液或三甲基碘化亞砜進行甲基化反應，反應時間約為1小時;反應結束之后對溶液進行過濾、蒸發(fā)，再用大孔吸附樹脂進行精制純化，精制后反應溶液利用丙酮進行結晶，最終得到甲鈷胺原料藥的成品。這種制備工藝中，還原反應過程易產(chǎn)生副產(chǎn)物和固廢，甲基化反應過程有刺激性氣體產(chǎn)生，環(huán)境污染嚴重，且甲鈷胺成品雜質含量高，色譜純度低，收率僅為80-90％。
　　針對原有工藝中的缺

5、點及不足，本課題對甲鈷胺原料藥制備工藝進行了改進研究。
　　主要研究內容和取得的成果簡要介紹如下:
　　(1)本課題優(yōu)化了還原反應催化劑及其工藝條件，有效控制了還原劑的還原速度，能夠有效抑制氰鈷胺分子中的三價鈷不過多被還原為一價鈷，從而減少了副反應的發(fā)生。
　　(2)新篩選的催化劑不僅能夠讓還原劑水解徹底，而且該催化劑能夠重復利用，減少環(huán)保壓力。
　　(3)本課題篩選了新的甲基化試劑，該甲基化試劑具有溶于水、甲基

6、化能力強、不產(chǎn)生異味物質等優(yōu)點，有效緩解原料藥生產(chǎn)環(huán)保壓力的同時，有利于保護員工健康。
　　(4)本課題優(yōu)化了甲鈷胺原料藥的精制介質，篩選出的精制介質對于甲鈷胺具有較強的專屬性，能夠有效降低甲鈷胺的有關物質，可以制備出高純度的甲鈷胺，極大提高了臨床用藥的安全性。
　　(5)優(yōu)化了大生產(chǎn)的工藝條件，提高了產(chǎn)品品質和收率，降低了成本。
　　經(jīng)過長時間的工藝摸索，優(yōu)化了甲鈷胺原料藥生產(chǎn)的反應試劑、精制介質及工藝控制參數(shù)，制備

7、出高品質的合格產(chǎn)品。此工藝將氰鈷胺、優(yōu)化后的甲基化試劑、還原反應的催化劑及限制試劑用水在反應器中充分混合，用高純氮氣除氧后滴入硼氫化鈉的稀堿溶液，該反應可一步生成甲鈷胺。這種甲鈷胺的改進工藝制備方法中，依然以氰鈷胺做為合成反應起始物料，使用優(yōu)化后的還原反應催化劑、限制試劑和甲基化試劑，反應過程中，甲鈷胺一步合成，生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)條件方便控制，不需設備改造。而且由于選用了甲鈷胺專用精制介質及優(yōu)化的生產(chǎn)工藝條件，生產(chǎn)出的產(chǎn)品質量好、收率高