脆性x智力低下1基因與女性卵巢功能關(guān)系的研究進(jìn)展

1、脆性脆性X智力低下智力低下1基因與女性卵巢功能關(guān)系的研究進(jìn)展基因與女性卵巢功能關(guān)系的研究進(jìn)展馬瑞紅夏天1賀海蓮劉麗靜脆性X智力低下1基因（fragileXmentalretardation1FMR1）最初受到重視緣于其可導(dǎo)致一種常見的遺傳性疾病——脆性X綜合征（fragileXsyndromeFXS），但是近年來其與卵巢功能的相關(guān)性也引起了很多生殖專家的關(guān)注，筆者就本方面的進(jìn)展做一報(bào)道，希望對(duì)臨床工作者有所幫助。1FMR1基因與卵巢功能

2、的相關(guān)性研究FMR1基因位于X染色體上Xq27.3區(qū)域，全長(zhǎng)大約40個(gè)堿基[1]，在其5’端非編碼區(qū)有一個(gè)不穩(wěn)定的胞嘧啶鳥嘌呤鳥嘌呤（CGG）三核苷酸的重復(fù)序列，在世代遺傳的過程中可能會(huì)發(fā)生異常的擴(kuò)增，當(dāng)擴(kuò)增次數(shù)200時(shí)會(huì)導(dǎo)致FXS[2]。CGG重復(fù)序列在人群中具有多態(tài)性，包括正常范圍、中間范圍（又稱灰色區(qū)域）、前突變及全突變4種形式[3]。對(duì)于女性而言，除FXS外，F(xiàn)MR1基因還容易導(dǎo)致卵巢功能受損，即脆性X相關(guān)的原發(fā)性卵巢功能不足（

3、fragileXassociatedprimaryovarianinsufficiency，F(xiàn)XPOI）[2]，包括卵巢早衰（prematureovarianfailurePOF）及卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminishedovarianreserveD），卵巢過早衰老（prematureovarianagingPOA）等[45]。研究發(fā)現(xiàn)FMR1基因與人類生殖細(xì)胞的增殖有關(guān)[6]，胎兒的卵巢及成年女性卵泡的顆粒細(xì)胞上都有FMR1基因的表達(dá)

4、[78]。Hoffman等[9]在動(dòng)物研究中觀察到FMR1前突變小鼠卵巢的發(fā)展及始基卵泡池的建立是正常的，但是各級(jí)卵泡損失加速，很多卵泡核內(nèi)可見脆性X智力低下蛋白（fragileXmentalretardationproteinFMRP）的表達(dá)異常增高及高度的泛素化，與正常小鼠卵巢相比，前突變小鼠卵巢中卵泡較小，顆粒細(xì)胞較少，表現(xiàn)出明顯的卵巢過早衰老的證據(jù)。Lu等[10]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)FMR1前突變的RNA使得生長(zhǎng)中卵泡的數(shù)量減少，卵

5、泡凋亡增加，導(dǎo)致雌性生殖能力受損，同時(shí)血清中的卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、17β雌二醇濃度也發(fā)生改變。Ferder等[11]發(fā)現(xiàn)大鼠卵泡生長(zhǎng)過程中，在mRNA水平及蛋白水平都存在FMR1基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。有研究明確提出前突變攜帶者的AMH水平要低于非攜帶女性[12]。D患者中前突變及中等程度的等位基因的流行率高于贈(zèng)卵者及其他原因所引起的不孕者[45]。Gleicher等發(fā)現(xiàn)，隨著FMR1基因上的CGG重復(fù)次數(shù)（CGGn）增多

6、（30CGGn55），POA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度隨之增加[13]?！?8歲的基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81273791）作者單位：300193天津，天津中醫(yī)藥大學(xué)1通信作者：夏天，Email:xiatian76@其分為正常型（nm）、雜合子型（het）和純合子型（hom），純合子型指的是兩個(gè)等位基因的長(zhǎng)度均不在正常范圍之內(nèi)，其亞型可分為低低（homlowlow），高高(homhighhigh)，或低高(homlowhigh)三種，雜合

7、子型指的是只有1個(gè)等位基因不在正常范圍之內(nèi)，其亞型可分為正常低（hetnmlow）或正常高(hetnmhigh)兩種[32]。Gleicher等進(jìn)一步觀察到不同F(xiàn)MR1基因型女性的卵巢儲(chǔ)備功能及“老化方式”存在明顯差異：在年輕時(shí)，nm基因型女性的是最好的，其次是het基因型的女性，hom基因型女性的是三者中最低的。但是隨著年齡增加，nm基因型的女性的迅速下降，而het基因型及hom基因型女性卵巢的“老化”就比較緩慢，結(jié)果到3334歲，n

8、m型女性的抗苗勒氏管激素（AMH）值要明顯低于het型女性的值，到40多歲時(shí)甚至比hom型患者的AMH值還低[3233]。由于不同種族間FMR1基因分布存在差異：亞洲女性表現(xiàn)出較多的hetnmhigh亞型，相反，非洲女性表現(xiàn)出較高的hetnmlow亞型，高加索女性在兩種亞型中比例都居中[34]。因此不同種族呈現(xiàn)出不同的FMR1基因型及卵巢老化模式：非洲女性主要表現(xiàn)為hetnmlow亞型，年輕時(shí)FSH水平較低，AMH值較高，募集的卵泡數(shù)目

9、多于高加索及亞洲女性，反應(yīng)出具有較高的，但是在年老時(shí)，其FSH值最高，AMH值及卵泡數(shù)最低，最低；亞洲女性hetnmhigh亞型占優(yōu)勢(shì)，年輕時(shí)較低，但是年老時(shí)，亞洲女性的最好（AMH值高于高加索及非洲女性），其反而得到了很大程度的保存。高加索女性的卵巢FMR1基因型及亞型的分布最不均勻（差異較大）[35]。同時(shí)這種差異，也決定了不同的體外受精（IVF）妊娠結(jié)局：非洲女性的妊娠概率最低，其次為高加索女性，亞洲女性的妊娠概率最高，但是與高加

10、索女性的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。同時(shí)FMR1基因也影響了D的治療效果，研究中發(fā)現(xiàn)POA、D女性補(bǔ)充雄激素的效果是隨著FMR1基因型的不同而有差異[36]，F(xiàn)MR1基因影響DHEA轉(zhuǎn)換為睪酮的轉(zhuǎn)換率，而hetnmhigh亞型的轉(zhuǎn)換率明顯優(yōu)于其余基因型及亞型[37]。在研究中，F(xiàn)MR1基因的兩個(gè)亞型表現(xiàn)出截然相反的兩種作用：攜帶hetnmlow亞型的女性卵巢表現(xiàn)出多囊卵巢樣的特征，在年輕時(shí)卵泡過度募集，從而使得快速消耗，導(dǎo)致女性在很早的

11、年齡就出現(xiàn)D，IVF妊娠的成功率降低，且攜帶hetnmlow亞型的女性中自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也明顯增加[3839]。此外，hetnmlow亞型，還可能潛在的與乳腺癌1號(hào)基因（BRCA1）或乳腺癌2號(hào)基因（BRCA2）相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[40]。而與此相反的是，攜帶hetnmhigh亞型的女性在年輕時(shí)較低，但是下降緩慢，使得其在較年老時(shí)仍具有生殖能力，IVF妊娠的成功率較高，這樣的女性自身免疫系統(tǒng)異常及BRCA突變的發(fā)病率也較低，表現(xiàn)