卵巢功能保護(hù)張永輝

1、,北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院PEKING UNIVERSITY INTERNATIONAL HOSPITAL.,www.pkuih.edu.cn,絕經(jīng)前乳腺癌患者卵巢功能保護(hù)問(wèn)題探討乳腺外科 張 永 輝 2017-11-27,,Case1患者女性，27歲，未婚無(wú)男朋友，發(fā)現(xiàn)左乳及左腋窩腫物；乳腺腫物切檢病理診斷為：非典型髓樣癌，可見(jiàn)脈管侵犯 Ⅲ級(jí)，ER(-)PR(-)Her-2（-），腋窩淋巴結(jié)FNA可見(jiàn)癌細(xì)胞，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，c

2、T2N1M0；擬行新輔助化療；患者將來(lái)有生育要求。,CASE (病例）例),是否需要卵巢功能保護(hù)？如何保護(hù)？,Case2患者女性，39歲，已婚，育有1子，發(fā)現(xiàn)右乳及右腋窩腫物1周；乳腺腫物CNB病理診斷為：IDCⅢ級(jí)，ER(-)PR(-)Her-2（-），腋窩淋巴結(jié)FNA可見(jiàn)癌細(xì)胞，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，cT2N1M0；擬行新輔助化療；二胎政策開(kāi)放，患者咨詢(xún)治療后能否生二胎。,CASE (病例）例),該患者又如何進(jìn)行卵巢功能保護(hù)？,乳

3、腺癌與生育需求,1,卵巢功能保護(hù)的臨床實(shí)踐,5,化療致卵巢功能早衰,2,GnRH-a卵巢保護(hù)機(jī)制,3,GnRH-a卵巢保護(hù)的相關(guān)研究,4,乳腺癌與生育需求,1,5,一項(xiàng)乳腺癌多中心研究中小于40歲患者（n=620）的調(diào)查,J Clin Oncol 2014；32:1151-1156.,,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,中國(guó)乳腺癌發(fā)病年齡較歐美低，育齡期女性比例更大。,J Clin Oncol 2013; 31

4、:2500-2510,中國(guó)癌癥雜志 2013;23(8):561-569,乳腺癌與生育需求,歐美數(shù)據(jù),1,5,化療致卵巢功能早衰的原理,化療損傷相對(duì)成熟的卵泡使激素水平下降負(fù)反饋升高的FSH繼續(xù)促進(jìn)原始卵泡成熟化療繼續(xù)破壞發(fā)育成熟的卵泡卵巢儲(chǔ)備被耗竭女性卵母細(xì)胞不可再生，化療對(duì)卵巢的損害是不可逆的,Nat Med 2011;17,1562-1563,FSH,化療致卵巢功能早衰（POF）是化療后導(dǎo)致卵巢功能受損而出現(xiàn)的綜合癥：閉經(jīng)

5、，性器官萎縮、FSH LH E2化療導(dǎo)致的閉經(jīng)（CIA）癥狀往往比正常絕經(jīng)時(shí)更劇烈和更持久CIA發(fā)生率發(fā)生率4%-90%，部分患者永久絕經(jīng)、失去生育能力,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,化療致卵巢功能早衰定義及表現(xiàn),月經(jīng)狀態(tài)指標(biāo) 化療后連續(xù)3個(gè)月以上的閉經(jīng)、(FSH)＞30MIU/mL （多個(gè)研究其定義有差異，后述）,影響因素： 年齡、藥物種類(lèi)、藥物累積量等。,化療致

6、閉經(jīng)（CIA）的界定,Chin J Obstet Gynecol 2006; 41(2):139-141.,卵巢儲(chǔ)備功能性指標(biāo)：AMH、Inhibin-B、囊狀卵 泡計(jì)數(shù)(AFC)，POF患者AMH水平降低甚至測(cè)不到。,化療影響卵巢儲(chǔ)備功能,J Clin Oncol 2006;24:4044-6,影響因素：年齡,化療致卵巢功能早衰,J Clin Oncol 20

7、06; 24:1045-1051,,影響因素：藥物種類(lèi),,J Clin Oncol 2011; 29:1110-1116,AC-T: 83.3%AT: 47.1% TAC: 67.2%,Crit Rev Oncol Hematol 2014;89:27-42,NSABP B-30,環(huán)磷酰胺為高生殖毒性的化療藥物，但乳 腺癌化療推薦率非常高。接受他莫昔芬治療患者的閉經(jīng)率顯著高于 未接受他莫昔芬治療的患者

8、,5-fluorouracil,化療致卵巢功能早衰,1,5,3,GnRH-a卵巢保護(hù)機(jī)制,GnRH激動(dòng)劑是天然GnGH活性的50-100倍與垂體促性腺細(xì)胞上的GnRH受體結(jié)合，形成二聚體不易解聚，使天然GnRH無(wú)受體與之結(jié)合；下調(diào)GnRH受體,耗竭FSH和LH,最終降低E2；其它機(jī)制（抗凋亡）。,Nat Med 2011;17,1562-1563,GnRH-a,𝘹,GnRH激動(dòng)劑代表藥物：戈舍瑞林 亮丙瑞林

9、 曲普瑞林 達(dá)菲林,GnRH-a卵巢保護(hù)機(jī)制,化療不加GnRH-a化療損傷相對(duì)成熟的卵泡FSH繼續(xù)促進(jìn)原始卵泡成熟化療繼續(xù)破壞發(fā)育的卵泡卵巢儲(chǔ)備被耗竭,GnRH-a后化療GnRH-a耗竭FSHFSH低水平不使卵泡發(fā)育原始卵泡受化療損傷小GnRH-a撤退后卵泡發(fā)育恢復(fù),Nat Med 2011;17,1562-1563,1,5,3,4,

10、,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,化療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)TEXT（HR+),背景：HR+乳腺癌化療聯(lián)合TAM影響療效(SWOG8814)，HR+乳腺癌化療聯(lián)合GnRH？,TEXT:GnRH聯(lián)合化療SOFT:化療不與GnRH聯(lián)合,無(wú)乳腺癌間期,HR+乳腺癌化療+GnRH不影響療效，遠(yuǎn)期生存影響尚未知。,N Engl J Med 2014 ; 371(2): 107–118,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)

11、研究,化療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)POEMS（HR-),HR-乳腺癌化療+GnRH改善DFS與OS，具體機(jī)制尚不明確。,N Engl J Med 2015 372(10): 923–932,,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,1. Fertil Steril 2009; 91:694-697,2. J Clin Oncol 2011; 29:2334-2341,4. J Clin Oncol 2012;30:533-5

12、38,5. Obstet Gynecol 2013;121:78–86,6.N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,7.Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,化療聯(lián)合GnRH是否保護(hù)卵巢功能：有效性數(shù)據(jù)（多中心、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究）,3. JAMA 2011;306:269-276,,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究,比較化療與化療+曲普

13、瑞林治療絕經(jīng)前EBC的多中心III期研究（16家意大利研究中心）,化療方案：CMF、蒽環(huán)類(lèi)+/-泰素的方案曲譜瑞林應(yīng)用：3.75mg IM Q4W，化療前至少一周起至末次化療前主要終點(diǎn)：化療結(jié)束1年時(shí)化療導(dǎo)致的早期絕經(jīng)率（卵巢早衰率） --定義： 1.化療后閉經(jīng)滿(mǎn)1年；2.FSH/E2達(dá)絕經(jīng)后水平； 3.未測(cè)FSH/E2但滿(mǎn)足條件1則認(rèn)

14、定早期絕經(jīng)。,化療結(jié)束1年時(shí)卵巢早衰(早期絕經(jīng))率,,,,JAMA 2011;306:269-276,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究基線(xiàn)評(píng)估,JAMA 2011;306:269-276,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究結(jié)果,,風(fēng)險(xiǎn)比0.28，P＜0.001 化療+曲普瑞林絕對(duì)獲益17%, P<0.001,JAMA 2011;306:269-276,GnRH

15、-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究 COMMENT,JAMA 2011;306:269-276,對(duì)照組化療后卵巢早衰的發(fā)生率較低于預(yù)期值60% PROMISE-GIM6研究定義為化療后閉經(jīng)滿(mǎn)1年，其它研究多為3-6月。 激素受體陰性未接受TAM治療的患者月經(jīng)恢復(fù)率較使用TAM的高， 再次確認(rèn)TAM增加閉經(jīng)率 鑒于不同中心條件不同，F(xiàn)SH檢測(cè)率67%，且為多個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)

16、隨訪時(shí)間短，至末次隨訪僅有4例生育情況記錄，月經(jīng)恢復(fù)優(yōu)勢(shì)是否轉(zhuǎn)化 為生育能力保存優(yōu)勢(shì)尚不能定論。 試驗(yàn)組及對(duì)照組并沒(méi)有卵巢儲(chǔ)備能力的數(shù)據(jù)。,PROMISE-GIM6研究后續(xù)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（M=7.3年）,5年累計(jì)月經(jīng)恢復(fù)率： 曲譜瑞林+化療組對(duì)比單獨(dú)化療組絕對(duì)獲益8.6%,(HR, 1.28 [95% CI, 0.98-1.68]; P = .07; age-adjusted HR, 1.48 [95% CI

17、, 1.12-1.95]; P = .006).,兩組的DFS、出生率比較無(wú) 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,JAMA 2015;314(24):2632-2640,72.6%,64.0%,,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,POEMS/S0230研究,比較化療與化療+戈舍瑞林治療絕經(jīng)前HR（-）的多中心III期臨床研究,1:1,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,POEMS/S02

18、30研究,分層標(biāo)準(zhǔn)： 化療方案：均含環(huán)磷酰胺，再分層為含或不含蒽環(huán)類(lèi) 年 齡：<40 歲 vs. 40-49歲 戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q4W，化療前至少一周起至末次化療前后2周主要終點(diǎn)：化療后2年卵巢功能衰竭率 --定義為前6個(gè)月閉經(jīng)且FSH在絕經(jīng)后范圍次要終點(diǎn)：1年及2年的卵巢功能紊亂率

19、 --定義為前3個(gè)月閉經(jīng)且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在絕經(jīng)后范圍探索性終點(diǎn)：DFS 和OS,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,POEMS/S0230研究--基線(xiàn)特征,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,POEMS/S0230研究—不良反應(yīng),N Engl J Med 2015; 372(

20、10): 923–932,戈舍瑞林組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為熱潮紅、情緒變化、陰道干燥和頭痛僅發(fā)生1例4級(jí)不良反應(yīng)，為血栓事件,POEMS/S0230研究結(jié)果-主要終點(diǎn),N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,*分別將年齡和化療方案通過(guò)分層因素或多變量校正進(jìn)行分析,Logistic回歸分析結(jié)果,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,POEMS/S0230研究結(jié)果—次要終點(diǎn),N Engl J Med 2015; 372

21、(10): 923–932,,*對(duì)年齡和化療方案進(jìn)行校正分析,POEMS/S0230研究結(jié)果—次要終點(diǎn),N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,POEMS/S0230研究結(jié)果—探索性終點(diǎn) （安全性）,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,DFS,OS,LHRHR?,,,POE

22、MS/S0230研究 COMMENT,沒(méi)有完成實(shí)際入組計(jì)劃， 38%的患者缺少終點(diǎn)數(shù)據(jù)，但無(wú)證據(jù)顯示影響兩組對(duì)比有效性，且進(jìn)行了敏感性分析結(jié)果一致。DFS與OS在分期校正后未顯示顯著的獲益，但也說(shuō)明了HR-患者化療+GnRH腫瘤治療效果的安全性。2年GnRHa治療保護(hù)卵巢功能的最大規(guī)模研究， 多個(gè)研究終點(diǎn)結(jié)果均顯示出一致的獲益。提供了最多懷孕結(jié)果數(shù)據(jù)的研究。仍沒(méi)有卵巢功能儲(chǔ)備AMH的數(shù)據(jù),GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究

23、,Anglo Celtic Group OPTION研究（2017.英國(guó)）,比較化療與化療+戈舍瑞林治療絕經(jīng)前的多中心III期臨床研究,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研究（2017.英國(guó)）,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,化療方案：環(huán)磷酰胺+/-蒽環(huán)類(lèi)+/-泰素，輔助化

24、療需在術(shù)后8周內(nèi)戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q3-4W，化療前1-2周直至末次化療結(jié)束主要終點(diǎn)：化療后2年時(shí)的閉經(jīng)率、卵巢功能不全（POI）率 --定義 閉經(jīng)：化療結(jié)束后12-24月無(wú)月經(jīng) POI：化療結(jié)束后12-24月無(wú)月經(jīng)+FSH＞25 IU/L激素監(jiān)測(cè)與評(píng)估 化療第3周期、末次化療后、9月、12月，此后每

25、年1次,,Anglo Celtic Group OPTION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,閉經(jīng)率：38% VS 22% （P=0.015）,根據(jù)年齡層的閉經(jīng)率≤40歲 25.4%vs10% p=0.032＞40歲 54.2%vs45.9% p=0.376,,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研

26、究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,POI率：34.8% VS 18.5% （P=0.048）,根據(jù)年齡層的POI率≤40歲 20%vs2.6% p=0.038＞40歲 47.2%vs42.3% p=0.798,,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2

27、017;28: 1811–1816,FSH在第12月、24月GnRH組均較化療組低P=0.027 ；P=0.001,,化療組,,GnRH-a組,(Mean+SEM),,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,AMH在化療后均明顯下降（2年時(shí)化療組下降95%，GnRH-a組93%）但兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

28、差異,,化療組,,GnRH-a組,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研究 COMMENT,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,AMH在化療后均明顯下降（2年時(shí)化療組下降95%，GnRH-a組93%）但兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,研究再次證實(shí)了GnRH-a減少了化療誘導(dǎo)的卵巢功能不全（POI）的風(fēng)險(xiǎn)，但存在年齡相關(guān)性，對(duì)40歲及以下的女性更有效A

29、MH在化療后顯著下降（包括GnRH組），且兩組AMH根據(jù)年齡校正后提示無(wú)顯著差異。無(wú)證據(jù)說(shuō)明GnRH-a對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的保護(hù)。,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,來(lái)自JAMA ONCOL 2016年的META分析,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,Impact of GnRH – Resumption of regular menses and pregnanciesForest plots: Menses res

30、umption after 6 months among evaluable patients,(OR = 2.41; 95% CI 1.40–4.15; p= 0.002）,GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率,GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究,來(lái)自JAMA ONCOL 2016年的META分析,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,Impact of GnRH – Resumption of regular menses

31、and pregnanciesForest plots: Menses resumption after 12-24 months among evaluable patients,(OR 1.85; 95% CI 1.33–2.59; p = 0.0003）,GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率,小結(jié),多項(xiàng)研究樣本量均不大，定義的觀察終點(diǎn)不甚統(tǒng)一，完成質(zhì)量不是非常好，結(jié)論異質(zhì)性較明顯，但尚能說(shuō)明GnRH-a對(duì)月經(jīng)恢復(fù)率的作用研究的終點(diǎn)

32、主要為月經(jīng)的恢復(fù)，對(duì)卵巢的儲(chǔ)備功能研究較少，月經(jīng)恢復(fù)是否轉(zhuǎn)化為生育能力證據(jù)不足Meta分析顯示了顯著增加了月經(jīng)恢復(fù)率，但生育率的增加僅僅來(lái)自有 限的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證據(jù)級(jí)別不足，保存生育能力的臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步 驗(yàn)證,,Randomized trials have shown that ovarian suppression with GnRH agonist therapy administered durin

33、g adjuvant chemotherapy in premenopausal women with ER-negative tumors may preserve ovarian function and diminish the likelihood of chemotherapy-induced amenorrhea(category 2A),2017 V2.NCCN指南認(rèn)為絕經(jīng)前ER陰性乳腺癌患者輔助化療時(shí)應(yīng)用GnRH-a可

34、能保護(hù)卵巢功能，減少化療導(dǎo)致的閉經(jīng)（證據(jù)級(jí)別 2A）,,AGO指南認(rèn)為GnRH于化療前2周應(yīng)用可保護(hù)卵巢功能（證據(jù)級(jí)別 1a/B）應(yīng)用于生育功能保留時(shí)（證據(jù)級(jí)別 4/c）,Breast Care 2017;12:172-183,,The role of GnRH agonists in preventing chemotherapy-related ovarian failure has been recently supported

35、 by the efficacy data (less premature ovarian failures and more pregnancies) from the POEMS trial (ER-negative patients) and safety data from TEXT trial (ER-positive patients) [II, B] .,Annals of Oncology 2015;26 (Supple

36、ment 5): v8–v30,ESMO 臨床實(shí)踐指南指出GnRH-a預(yù)防化療引起的卵巢衰竭，有效性數(shù)據(jù)來(lái)自POEMS試驗(yàn)，安全性數(shù)據(jù)來(lái)自TEXT試驗(yàn)。,多項(xiàng)指南僅推薦GnRH-a在保護(hù)卵巢功能、減少化療導(dǎo)致 閉經(jīng)的應(yīng)用，保留生育功能證據(jù)不足如何更好地保留乳腺癌化療患者的生育功能？,,NCCN青少年與年輕成人生育保存推薦,,,Fertility Preservation for Patients With Cancer:

37、American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline 2013 Update,J Clin Oncol 2013; 31:2500-2510,MDT!,Ovarian suppression: clinical trials encouraged,consider GnRHa an backup option,終極目標(biāo)尚未完美

38、 實(shí)現(xiàn),可實(shí)現(xiàn)的 的目標(biāo) ART,,晚期,,恢復(fù)卵巢月經(jīng)功能，減少絕經(jīng)癥狀,保護(hù)卵巢的儲(chǔ)備功能（體內(nèi)、外）,,實(shí)現(xiàn)卵巢的生育功能,卵巢功能保護(hù)的目的？,育齡期乳腺癌患者化療有卵巢功能早衰、不孕可能GnRH-a可保護(hù)卵巢功能、減少化療導(dǎo)致的閉經(jīng)GnRH-a在乳腺癌化療患者生育能力保存方面的作用證據(jù)尚 不足，可鼓勵(lì)行臨床試驗(yàn)，或作為胚胎組織凍存、卵母細(xì)胞 凍存等推薦方式的補(bǔ)充化療導(dǎo)致卵巢功能衰竭