坤泰膠囊在改善卵巢功能中的臨床應用

1、,坤泰膠囊在改善卵巢功能中的臨床應?用,,80后是?生育主?力軍，但?高齡?女性?生育?力的問題不容忽視,,2017年6?月,復旦?大學《80后的世界》調(diào)查報告,,?非官?方統(tǒng)計，70后擬?生育?二胎的?比例?小于20%,80后擬?生育?二胎的?比例67.67%,,卵巢功能,!,卵巢的功能包括產(chǎn)?生卵?子以及分泌甾體激素,!,卵巢功能低下是指卵?母細胞質(zhì)量和數(shù)量下降或者?生 殖潛能下降，且甾體激素分泌異常,?卵泡數(shù)??目---卵巢儲備

2、功能?卵泡質(zhì)量---?生育能?力卵巢儲備功能：經(jīng)過?自然選擇卵巢產(chǎn)?生卵?子的數(shù)量和質(zhì)量的 潛能（即能夠發(fā)育形成卵?母細胞的始基卵泡數(shù)）,,卵巢功能------卵泡質(zhì)量與年齡,!,年齡與卵巢功能是最直接也是關系最密切的因素,!,1.Broekmans FJ, et al. Endocrine Reviews. 2009; 30(5): 465-493.2.曹云霞. 中國計劃?生育和婦產(chǎn)科. 2014; 6(8):

3、8-12.,,隨著年齡的增加，卵泡數(shù)量減少，且優(yōu)質(zhì)卵?母細胞?比例下降1卵泡數(shù) 低質(zhì)量卵?母細胞?比例,卵泡數(shù),低質(zhì)量卵?母細胞?比例(%),,??高齡?女性?生殖?力隨年齡衰退的過程主要是由卵?子質(zhì)量的下降決定的2?線粒體是卵?子質(zhì)量的主要因素,,,,卵巢功能不全的疾病進程,Welt CK. Clin Endecrinol (Oxf), 2008,,POI的發(fā)病率,POI的發(fā)病率與年齡相關Ø POI的發(fā)病率?大

4、約為1%，可能受?人群種族影響；Ø 中國?女性的發(fā)病率約為2.8%。閉經(jīng)相關Ø 原發(fā)性閉經(jīng)患者中：10％~28％；Ø 繼發(fā)性閉經(jīng)患者中：4％~18％,,,POI的發(fā)病機制—卵泡功能障礙原因,,POI的發(fā)病機制—卵泡耗竭原因,,原始卵 泡數(shù)量 不?足,先天性染?色體異常,,?自發(fā)加 速性卵 泡損失,,環(huán)境 毒素 誘導卵 泡損失,醫(yī)源性損傷等,?工業(yè)接觸2-溴丙烷,,影響卵?子質(zhì)量的關鍵因

5、素,,,,,,,,,,,,卵?子質(zhì)量,,,,,,,,,,卵泡液 微環(huán)境,,,,,,,,,,顆粒細胞,,妊娠率流產(chǎn)率,,,,POI的臨床表現(xiàn)及危害,1， Rafique S, Sterling WE , Nelson LM, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567–586 2 ，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學組.中華婦產(chǎn)科雜志.2016,51（12）:881-63 ，Jin M, YU Y and H

6、uang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,,,,,,,,,,,,,,,,,?月經(jīng),異常,低雌激 素狀態(tài),不孕,不育,多有：?月經(jīng)稀發(fā), ?月經(jīng)頻發(fā), 功?血； 偶有：?月經(jīng)突然停?止不來/停服避孕藥、懷孕分娩后?月經(jīng)不恢復1,潮熱、盜汗、睡眠不佳、情緒障礙、注意?力不集中、乏?力、尿 頻、陰道干澀、性欲低下、性交不適等2,?生育能?力降低，但是約50%的POI患者有不同的、難以預測的殘 存卵巢功能

7、3；,,POI影響?女性?長期?身?心健康,??,乳腺癌?風險降低?血管舒縮等更年期癥狀 性功能障礙不孕不育 早期?骨質(zhì)流失?心?血管疾病?心理癥狀 相關疾?。ɡ缂谞钕俨。⒌疑?氏病，糖尿病，多內(nèi)分泌腺病癥),?,?,?,?,?,?,,POI的治療原則激素替代治療（HRT）仍然是POI的主要治療?手段,?,?無?生育需求者,對癥處理，緩解絕經(jīng)癥狀調(diào)整?月經(jīng)周期 預防遠期危害 中醫(yī)藥療法,?,有?生育需求者,激素補充

8、，期待?自發(fā)排卵及早采取誘導排卵等輔助助孕?方案 聯(lián)合中醫(yī)藥治療,,HRT的重要性? 激素補充治療 (HRT) 有助于：,– 殘留卵泡的功能抑制狀態(tài)的解除，F(xiàn)SH和LH的下降1 ；– 衰退卵巢內(nèi)殘留卵泡FSH受體的功能復蘇，恢復排卵1 ；– 緩解低雌癥狀，如：?血管舒縮癥狀，陰道萎縮癥狀2；– 保持?骨密度，降低?心?血管疾病的?風險2；,1. Wang Y, Qiao J. Journal of Practica

9、l Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-653 2. 2013 IMSR CLIMACTERIC 2013;16:316–337,* 美國?生殖醫(yī)學學會和國際絕經(jīng)學會：推薦POI婦?女進?行HRT,,Ø 雌?二醇的劑量需要?比提前絕經(jīng)?老年?女性還要?高Ø 繼續(xù)治療直到正常絕經(jīng)年齡Ø 如果有?子宮，需要添加孕激素Ø 個體化治療

10、：劑量、孕激素類型、給藥?方式Ø 注意： HRT沒有避孕效果，所以要留意可能出現(xiàn)意外懷孕,POI患者HRT治療的原則,,當前治療?手段的局限,POI患者的綜合治療與管理是最佳治療原則,,,,01激素禁忌 及安全性,02標與本 的問題,03?生育?力 低下問題,04絕經(jīng)癥 狀問題,激素缺乏只是卵巢功能衰 退的結(jié)果，卵巢功能的正 常依賴于整個HPO軸的協(xié) 調(diào)有序；單純補充激素并?非能完美解決所有POI給患 者帶來

11、的問題與威脅,表現(xiàn)為?自然妊娠率低，對藥 物的反應性低，獲卵數(shù)低， 胚胎質(zhì)量較差，周期取消率?高，妊娠結(jié)局不良； 僅有5~8%的患者在雌激素治 療期間或之后發(fā)?生妊娠,激素替代治療仍然存在禁忌 癥，患者顧慮，副作?用明 顯，定期監(jiān)測依從性差等問 題,POI引發(fā)的絕經(jīng)癥狀往往要?比,正常絕經(jīng)癥狀更為嚴重，尤 其是醫(yī)源性因素導致者,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gyne

12、cology, 2010, 26(9): 649-653,,共識指南及教科書對中醫(yī)藥的推薦,,《中成藥臨床應?用指南—婦科疾病分冊》“卵巢早衰”推薦坤泰膠囊,,??目前中醫(yī)治療POR常?用?方法有中藥、針灸、中醫(yī)外治等，已經(jīng)取得了?一定的臨床療效——2015卵巢低反應中國專家共識,,,,《絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應?用指南（2012版）》《早發(fā)性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識（2016版）》 推薦及引?用“坤泰膠囊”,

13、,,,POI，歸屬中醫(yī)學中“?月經(jīng)后期”“?月經(jīng)過少”“?月經(jīng)先后?無,定期”“不孕”“絕經(jīng)前后諸癥”等范疇,,中醫(yī)認為POI70%以上是以腎陰,虛為主，?氣?血失調(diào)是其重要病因,,腎主?生殖，“腎陰虛”是卵巢儲備功能降低的主要病理機制之?一“?女?子七歲腎?氣盛，齒更發(fā)?長；?二七?而天癸?至，任脈通，太沖脈盛，?月事以時下， 故有?子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞?而?無?子也”——《素問上古天真

14、論篇》“經(jīng)?水全賴腎?水施化，腎?水既乏則經(jīng)?水?日以干涸”——《醫(yī)學正傳》,中醫(yī)學對POI的認識,,,,,,,,腎陰虛,,,,,,B,?舌紅少津、脈細數(shù),,,,,,頭暈?耳鳴A,腰膝酸痛,咽干顴紅,失眠多夢,,,,,,,,,,D潮熱盜汗，五?心煩熱,F,E,,,,C,,,,,,,,,腎陰虛主要的臨床表現(xiàn),,,,傳承經(jīng)典的純中藥-組?方,,,熟地?黃,（河南焦作）,?白芍（杭州）,?黃連（四川）,,,,,

15、阿膠,（?山東東阿）,茯苓（云南）,?黃芩（河北）,,,,,,補腎陰，養(yǎng)?血,,,清 熱 瀉 ?火,,滋陰清熱，交通?心腎，調(diào)節(jié)陰陽平衡,,,POI中醫(yī)藥治療機理的現(xiàn)代醫(yī)學研究,Ø中藥有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作?用，中藥本?身雖不是激素，但具 有明顯的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)能?力，特別是能提?高卵巢對性腺激素的反應性， 進?而恢復和改善卵巢的排卵功能。 Ø提?高卵巢儲備功能（提?高AFC、促進卵泡發(fā)育及排卵、減少Gn、提

16、?高卵巢反應性） Ø改善?子宮內(nèi)膜容受性（改善?血清?黃體酮?水平、改善?子宮內(nèi)膜厚度、改 善?子宮內(nèi)膜A型率、改善PSV),Huang S.T. and Chen A.P. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2008, 20:211–215,和顏®坤泰膠囊?用于卵巢功能衰退的治療思路,,,,,病因病理肝腎不?足陰虛沖任虛弱，?血海空虛 不能滋養(yǎng)

17、精（卵）閉經(jīng)/?月經(jīng)稀發(fā)/不孕,,,,,,,,,,治療思路益腎填精養(yǎng)?血坤泰補腎陰養(yǎng)?血精充?血旺精卵得以滋養(yǎng) 調(diào)節(jié)、促進卵泡發(fā)育成熟,,Ø 針對?無?生育需求的患者?聯(lián)合激素更顯著改善絕經(jīng)癥狀?聯(lián)合激素有效調(diào)整?月經(jīng)周期Ø 針對有?生育需求的患者?聯(lián)合激素更有效改善卵巢儲備及反應性?改善卵泡微環(huán)境，提?高卵泡質(zhì)量及妊娠率,和顏®坤

18、泰膠囊對腎陰虛型POI患者的益處,,坤泰膠囊改善腎陰虛型POI患 者的實驗與臨床機制研究,,,,華中科技?大學同濟 醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院?王世宣 教授團隊,和顏®坤泰膠囊對卵巢衰?老加速模型?小?鼠卵巢功能保護作?用的機制探討,Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a no

19、vel model with accelerated aging ovary,,,民族藥理學雜志,Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a novel model with accelerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（201

20、7）173-181,影響因?子：,??一般狀態(tài)情況（體?力、體重、卵巢重量、?毛?色及禿斑情況）?卵巢儲備（卵泡計數(shù)和AMH檢測）?卵巢內(nèi)分泌功能（動情周期、E2、P）?卵巢?生殖功能（妊娠率、產(chǎn)仔率、產(chǎn)仔間隔、存活率）,,顆粒細胞?超微結(jié)構(gòu)、?抗氧化損傷能?力?細胞凋亡,,作?用機制觀察,,治療療效評價,Protective effects and mechanism investigation of Kun

21、tai capsule on the ovarian function of a novel model with accelerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（2017）173-181,?方法,,結(jié)果顯?示所有坤泰組SOD2的表達均超過NC組和模型對照（Mod）組,#與Mod組相?比，# P < 0.05，## P < 0.01,改善卵泡微環(huán)境—抗氧化

22、,,Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a novel model with accelerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（2017）173-181,,,改善卵泡微環(huán)境—抗凋亡結(jié)果顯?示坤泰膠囊治療組凋亡顆粒細胞（TUNE

23、L陽性細胞）及凋亡蛋?白（Bax）表達顯著 低于模型對照（Mod）組，抗凋亡蛋?白（Bcl2）表達?高于Mod組,*與NC組相?比，* P < 0.05，#與Mod組相?比，# P < 0.05，## P < 0.01Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a nove

24、l model with accelerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（2017）173-181,,,,臨床研究,,和顏®坤泰膠囊治療卵巢儲備功能降低（DOR）不孕Heyan Kuntai capsule versus dehydroepiandrosterone (DHEA) in the treatment of Chinese infertility

25、patients with diminished ovarian reserve (DOR)前瞻、多中?心、隨機、對照研究臨床試驗注冊號：ChiCTR-TRC-13004085天津中醫(yī)藥?大學第?一附屬醫(yī)院不孕不育科天 津醫(yī)科?大學總醫(yī)院?生殖中?心 河北醫(yī)科?大學第?二醫(yī)院?生殖中?心,Gao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional C

26、hinese Medicine (Accepted),和顏®坤泰治療DOR可顯著提升AMH?水平,,,DOR?用坤泰預處理3個?月經(jīng)周期AMH顯著提升,本研究DOR標準：雙側(cè)竇卵泡數(shù)<5-7個或AMH?水平<0.5-1.1ng/mLGao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional Chinese Medicine (Accepted),,和

27、顏®坤泰治療DOR可顯著提升AFC?水平,,,,,,HYKT組（n=43）:4粒/TidP<0.01,DOR?用坤泰預處理3個?月經(jīng)周期AFC顯著提升,,治療前,,治療后,本研究DOR標準：雙側(cè)竇卵泡數(shù)<5-7個或AMH?水平<0.5-1.1ng/mLGao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional Chinese Medic

28、ine (Accepted),和顏®坤泰治療DOR可有效提升E2?水平,,,單?用坤泰預處理3個?月經(jīng)周期E2?水平升?高有統(tǒng)計學意義,本研究DOR標準：雙側(cè)竇卵泡數(shù)<5-7個或AMH?水平<0.5-1.1ng/mLGao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional Chinese Medicine (Accepted),,,,,,DHEA組

29、 HYKT組,和顏®坤泰治療DOR妊娠率與DEHA相當,,?自然妊娠率（%）= ?自然妊娠例數(shù)/(?入組例數(shù)－脫落例數(shù)) ×100%； 臨床妊娠率（%）= 臨床妊娠例數(shù)/隨訪例數(shù)×100%,周期臨床妊娠率（%）= 臨床妊娠例數(shù)/新鮮胚胎移植周期例數(shù)×100%,Gao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. Journal of Traditional Chinese Me

30、dicine (Accepted),坤泰與DHEA在各類妊娠結(jié)局?無統(tǒng)計學意義,NS,,和顏®坤泰膠囊成品粉10g/kg/d劑量下對SD?大?鼠——,!,?無明顯?母體和胚胎?生殖毒性?無致畸病例 對胎仔發(fā)育?無不良影響,!,!,注，和顏®坤泰膠囊?口服成?人每?日劑量為0.5g*12,結(jié)果發(fā)表于：1、?王瑋,張云,劉昆等，坤泰膠囊對 SD ?大?鼠?生育?力和早期胚胎毒性的研究[J],中成藥,2012,34(