hpv感染治療的臨床管理路徑ppt課件

1、1,HPV感染的臨床管理路徑,,2,一、流行病學(xué),宮頸癌的發(fā)病位于婦女惡性腫瘤的第三位全世界每年有47萬(wàn)新發(fā)病例，其中85%來(lái)自發(fā)展中國(guó)家中國(guó)每年新發(fā)病例占全世界新發(fā)病例的28%，90%以上的宮頸癌是鱗狀細(xì)胞癌,3,一、流行病學(xué),2008年10月6日首先公布的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)上，德國(guó)人哈拉爾德·楚爾·豪森獲諾貝爾獎(jiǎng)。人乳頭瘤病毒與宮頸癌的關(guān)系的明確，使宮頸癌成為目前所有癌癥中唯一病因明確、唯一可以早期預(yù)防

2、和治療、唯一可以徹底根除的癌癥。,4,二十一世紀(jì)宮頸癌防治的三大突破,病因?qū)W：確定HPV的感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件（HPV陰性者幾乎不發(fā)生宮頸癌＞99%）檢查方法：TBS系統(tǒng)薄層液基細(xì)胞學(xué)和自動(dòng)閱片系統(tǒng)TCT第二代雜交捕獲(HC)試驗(yàn)檢測(cè)HPV-DNA如果合理運(yùn)用以上篩查方法，可查出98%以上的病人HPV預(yù)防性疫苗,5,我們的任務(wù),三階梯的篩查:一、細(xì)胞學(xué)+ → 初篩二、陰道鏡→助診三、組織學(xué)→

3、確診(金標(biāo)準(zhǔn)),包括HPV檢測(cè)在內(nèi)的篩查方法已經(jīng)成為美國(guó)ACP、ASCCP、ASCP制定新宮頸癌篩查指南的一部分,HPV,6,二、HPV 病毒學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí),7,HPV 病毒學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí),目前世界上已發(fā)現(xiàn)的110 余種HPV ,大約35 種型別涉及生殖道感染，約20種與腫瘤有關(guān)。根據(jù)不同型別HPV 與癌發(fā)生的危險(xiǎn)性高低分為高危型和低危型2 種。,8,HPV病毒的侵入、復(fù)制及釋放,,9,HPV感染對(duì)機(jī)體的影響,,HPV,,,,,機(jī)體清除,隱

4、匿性感染,感染性病變,腫瘤,10,HPV病毒學(xué)特征,具有正常細(xì)胞永生化能力及高度種屬特異性和特殊嗜上皮性，病毒DNA以整合形式存在于宿主細(xì)胞中病毒DNA儲(chǔ)存于具生發(fā)活性的基底細(xì)胞，呈隱性狀態(tài)HPV僅限于在人上皮中具有一定分化程度的角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)才能增殖皮膚、粘膜的柱狀上皮和鱗狀上皮是HPV侵犯最敏感之處HPV不進(jìn)入血液，不產(chǎn)生病毒血癥,11,HPV病毒學(xué)特征,嗜上皮性，高度的組織特異性不在動(dòng)物體內(nèi)感染，不能在體外培養(yǎng)不進(jìn)入

5、血循環(huán)定向傳播，不游離,1、通過(guò)感染人皮膚和黏膜表面的基底上皮細(xì)胞2、在細(xì)胞的棘層和角質(zhì)層中復(fù)制,免疫逃逸行一般不引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，不伴有炎癥,1,12,,HPV是一種很常見(jiàn)的感染，高達(dá)75%的女性在其一生中可能感染HPV。絕大多數(shù)的HPV感染是“一過(guò)性”的，病毒會(huì)在一年內(nèi)自然清除HPV的感染過(guò)程宮頸癌的發(fā)生需要高危型HPV持續(xù)感染,HPV,低危HPV,高危HPV16.18型,6.9個(gè)月,6.3個(gè)月,

6、7.3個(gè)月,13,,,14,HPV感染的自然病程,,15,三、宮頸癌的篩查（ACGO指南）,,16,《指南》的相關(guān)術(shù)語(yǔ),細(xì)胞學(xué)分類(lèi)：采用2001Bethesde系統(tǒng)術(shù)語(yǔ)（TBS系統(tǒng)術(shù)語(yǔ)）ASC—US不能明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞 ASC—H非典型鱗狀細(xì)胞不能除外高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變 LSIL低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變 HSIL高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變,組織學(xué)分類(lèi)：采用2006版ASCCP指南使用雙層分類(lèi)系統(tǒng)CIN1指LSIL CI

7、N2CIN3CIN（2、3）指HSIL,17,HPV認(rèn)識(shí)誤區(qū),,18,,宮頸癌篩查應(yīng)在21歲開(kāi)始不考慮是否開(kāi)始性生活或其他行為相關(guān)危險(xiǎn)因素，小于21歲的女性不做篩查（見(jiàn)表1）（7）。不考慮開(kāi)始性生活時(shí)間 建議21歲開(kāi)始篩查的建議，因?yàn)?1歲之間年齡組的女性很少發(fā)生癌，,19,小于21歲的女性HPV感染特征,在10多歲或20多歲的年輕女性，HPV感染非常常見(jiàn)，隨年齡增長(zhǎng)感染率下降（24-27）。大多數(shù)年輕女性，尤其是小于21歲者

8、，她們的免疫系統(tǒng)能在8個(gè)月內(nèi)有效清除感染，85-90%女性能在平均8-24個(gè)月內(nèi)將病毒負(fù)荷減低至檢測(cè)不到的水平（28-34）。在這些人群中，隨著感染的清除，大多數(shù)宮頸腫瘤也能自然消退（30,32,35-38）。,20,,,有CIN2、CIN3和AIS病史的女性，應(yīng)該在CIN2、CIN3和AIS自然消退或妥善治療后20年內(nèi)，持續(xù)進(jìn)行篩查，即便已經(jīng)超過(guò)65歲。,既往篩查結(jié)果充分陰性被定義為：A、在過(guò)去10年間，連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)陰性，

9、B、2次聯(lián)合篩查陰性，最近的一次檢查在5年之內(nèi),21,大于65歲HPV的感染特征,65歲及以上的女性也會(huì)罹患宮頸癌 模型研究表明，每3年一次細(xì)胞學(xué)篩查直到65歲，所繼續(xù)每3年一次篩查直到90歲，每1,000位婦女中能預(yù)防約1.6例癌癥和0.5例癌癥死亡（87）。如此微小的收獲將需要相當(dāng)?shù)拇鷥r(jià)，包括所需陰道鏡操作的增加 由于該年齡段婦女新感染病毒進(jìn)而進(jìn)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)很小，故沒(méi)有必要進(jìn)行篩查 此外，該年齡組由于上皮細(xì)胞萎縮（一般為絕經(jīng)后

10、）會(huì)另篩查變得復(fù)雜，容易導(dǎo)致假陽(yáng)性的細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果。,22,≥三十歲的婦女的宮頸癌篩查,,,23,≥三十歲的婦女的宮頸癌篩查,與通常的認(rèn)識(shí)不同， 30-65歲的婦女，HPV感染的自然病程不隨年齡改變（39）。對(duì)于30歲及以上女性，無(wú)論年齡，新近獲得HPV感染都有同樣低的持續(xù)存在的可能（39）。然而，大于30歲女性中檢測(cè)出的HPV感染更可能反應(yīng)的是持續(xù)感染。因此，隨年齡增加發(fā)生高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSILs）的幾率升高（39）。,24

11、,≥三十歲的婦女的宮頸癌篩查,,,25,宮頸癌的篩查方法：美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（AGS)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)(ASCCP)、美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)(ASCP)聯(lián)合建議,26,小于30歲的女性宮頸癌篩查,HPV檢測(cè)較細(xì)胞學(xué)檢查更敏感，但特異性較低（77）。不建議對(duì)<30歲女性進(jìn)行聯(lián)合篩查，因?yàn)檫@個(gè)年齡組性活躍的女性高危型HPV感染率高，但宮頸癌的發(fā)生率很低（78）。,27,聯(lián)合檢查中細(xì)胞學(xué)ASCUS和HPV陰性女性，如何處理？,聯(lián)合檢測(cè)結(jié)

12、果為細(xì)胞學(xué)ASCUS、HPV陰性的女性，CIN3的風(fēng)險(xiǎn)很低，建議從即刻起按其年齡段繼續(xù)常規(guī)篩查（表2） ASCUS的處理一直都存在諸多疑問(wèn)。常常一旦診斷即被處理，但事實(shí)上該結(jié)果代表診斷的不確定，混合了有鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者及其他無(wú)病變的人群。HPV檢測(cè)是分流細(xì)胞學(xué)ASCUS的有效方法。HPV陰性人群，癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)非常低。在一項(xiàng)大樣本研究中，入組患者有ASCUS和HPV陰性者，CIN3的風(fēng)險(xiǎn)為0.28%（104）。在一項(xiàng)縱向隨訪研究

13、中，CIN3 5年的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為0.54%（85）。而單獨(dú)細(xì)胞學(xué)陰性女性5年CIN3的風(fēng)險(xiǎn)為0.36%。,28,聯(lián)合篩查中細(xì)胞學(xué)陰性，HPV陽(yáng)性女性，如何處理？,聯(lián)合篩查中的一個(gè)重要問(wèn)題就是對(duì)細(xì)胞學(xué)陰性但HPV陽(yáng)性人群的咨詢和治療。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，30歲以上女性出現(xiàn)該結(jié)果者占3.7%（85）。這組人中嚴(yán)重病變的風(fēng)險(xiǎn)很小。對(duì)進(jìn)行了1-16年的隨訪的11項(xiàng)前瞻性研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，該組人群12個(gè)月發(fā)生CIN3的風(fēng)險(xiǎn)為0.8-4.1%（7）。

14、癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)低，故對(duì)該組人群進(jìn)行陰道鏡檢查診斷是一種欠佳的選擇。,29,30歲或以上女性，如細(xì)胞學(xué)陰性，HPV陽(yáng)性，應(yīng)依照下列兩種途徑之一進(jìn)行處理：,1. 12個(gè)月內(nèi)重復(fù)聯(lián)合檢測(cè)。如果重復(fù)的細(xì)胞學(xué)檢查為L(zhǎng)SIL或更高級(jí)病變，或HPV仍為陽(yáng)性，應(yīng)建議患者行陰道鏡。反之，患者應(yīng)回到常規(guī)篩查程序（圖1）。2. 即刻行針對(duì)HPV16，或HPV16/18的HPV分型檢測(cè)。HPV16或HPV16/18陽(yáng)性患者應(yīng)轉(zhuǎn)診直接行陰道鏡。HPV16或H

15、PV16/18檢測(cè)陰性者，應(yīng)在12個(gè)月時(shí)重復(fù)聯(lián)合篩查，對(duì)其結(jié)果的處理如上（圖2）,30,方法一,31,方法二,,32,建議和結(jié)論小結(jié) （ACGO指南）,以下建議基于好的同一的科學(xué)證據(jù)（Level A）：?宮頸癌篩查應(yīng)從21歲開(kāi)始。無(wú)論性活動(dòng)開(kāi)始的年齡或是否有其他行為相關(guān)的危險(xiǎn)因素，對(duì)21歲以前的人群不應(yīng)行篩查。?21-29歲女性應(yīng)用單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，篩查應(yīng)每3年一次。聯(lián)合篩查不應(yīng)用于年齡小于30歲的女性。?對(duì)于30-65歲女性，應(yīng)行

16、每5年一次的細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合篩查。?對(duì)于30-65歲女性，每3年一次的單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查也是可取的。不應(yīng)進(jìn)行每年篩查。,33,建議和結(jié)論小結(jié) （ACGO指南）,對(duì)于既往有宮頸癌病史、HIV感染、免疫抑制或?qū)m內(nèi)乙烯雌酚暴露的女性，不應(yīng)依照常規(guī)的篩查指南。液基細(xì)胞和傳統(tǒng)宮頸細(xì)胞的采集方法，用于篩查都是可行的。切除子宮及宮頸（全子宮切除術(shù)后）且無(wú)CIN2及以上病變病史者，不用繼續(xù)行細(xì)胞學(xué)和HPV篩查，也不因任何原因重新開(kāi)始。對(duì)于既往篩查

17、充分陰性且無(wú)CIN2級(jí)以上病變病史者，65歲以后無(wú)需繼續(xù)各種形式的篩查。既往篩查充分陰性指在既往10年間連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)檢查陰性，或連續(xù)2次聯(lián)合檢查陰性，最近的一次檢查在過(guò)去的5年之內(nèi)。,34,四、HPV test 在臨床的應(yīng)用,,35,1、HPV分型檢測(cè)（篩查）的意義,了解HPV的分型區(qū)分持續(xù)性（重復(fù)）感染與一過(guò)性感染（6—12個(gè)月檢測(cè)一次）單一或多重感染,,預(yù)測(cè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)確定最佳時(shí)間有針對(duì)性的治療,36,2、HPV分型檢測(cè)（

18、分流）的意義,,37,3、HPV分型檢測(cè)（隨診管理）的意義,,38,3、HPV檢測(cè)在CIN治療及術(shù)后隨訪中的意義,CIN1級(jí)患者，通過(guò)檢測(cè)可以確定高風(fēng)險(xiǎn)患者CIN2級(jí)，HPV陽(yáng)性，以手術(shù)治療為佳常規(guī)在CIN治療后4—6個(gè)月檢測(cè)HPV,1、高危型HPV DNA篩查可以作為宮頸細(xì)胞檢查異常的分流2、宮頸病變治療后病變殘留、復(fù)發(fā)判定3、療效評(píng)估及隨診,39,3、HPV檢測(cè)在CIN治療及術(shù)后隨訪中的意義,,40,,,41,關(guān)于HPV感染

19、的國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家共識(shí),,42,五、HPV感染的管理的專(zhuān)家共識(shí),,43,,,44,,,45,,,46,,,47,,,48,HPV感染干預(yù)治療指針,49,HPV感染的處理方法,,50,現(xiàn)行國(guó)際治療指南,現(xiàn)行治療方法的利與弊,冷凍/激光等物理方法,LEEP,錐切,美國(guó)ACOG婦產(chǎn)科臨床處理指南：適用病變局限于CIN1.CIN2.CIN3,過(guò)度治療？？？,明顯增加早產(chǎn)的發(fā)生率,,藥物治療干擾素,美國(guó)CDC HPV感染治療指南：對(duì)低危型HPV感染

20、有明確推薦，認(rèn)為可以治療HPV感染所導(dǎo)致的生殖器疣。,51,1、HPV感染的處理——疫苗,,52,2、HPV感染——藥物治療,,53,藥物治療,目前無(wú)直接消除病毒的藥物改變陰道環(huán)境，修復(fù)上皮細(xì)胞抑制病毒復(fù)制,54,國(guó)內(nèi)婦科診療適宜技術(shù)對(duì)HIV干預(yù)的推薦,療程：90天目標(biāo)：1.打破HIV感染的持續(xù)狀態(tài)（抑制病毒復(fù)制）；2.清除病毒,特別強(qiáng)調(diào)：HPV的感染是非系統(tǒng)性感染，只局限于最初的感染的部位，感染部位的先天性免疫是阻止

21、感染的第一道防線。,55,療程——HPV的生命周期,,56,療程——HPV的干預(yù)周期,,57,干擾素的藥理作用,由滅活的病毒或活病毒感染易感細(xì)胞后，由易感細(xì)胞基因組編碼而產(chǎn)生一組抗病毒物質(zhì)，主要成分為糖蛋白對(duì)細(xì)胞表面的干擾素受體有高度的親和力，它與受體相互作用，可激發(fā)細(xì)胞合成新的mRNA，產(chǎn)生多種效應(yīng)蛋白，而發(fā)揮抗病毒（降解病毒mRNA、抑制病毒多肽鏈的合成，使病毒復(fù)制終止 ）、抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)作用干擾素不具有特異性，即由一種病毒所

22、誘發(fā)產(chǎn)生的干擾素能抵抗多種病毒，甚至其他胞內(nèi)寄生的其他病原體。,58,局部外用干擾素,,59,干擾素濃度的選擇,,60,國(guó)內(nèi)婦科診療適宜技術(shù)對(duì)HIV干預(yù)的推薦,保婦康,干擾素制劑：淑潤(rùn)、奧平、尤靖安、金舒喜等,【不良反應(yīng)】少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)外陰陰道紅腫、灼熱不適、癢和陰道刺痛，可自行緩解。,61,推薦藥物及不推薦藥物,62,免疫調(diào)節(jié)劑——被動(dòng)免疫,這是一大類(lèi)能夠增強(qiáng)、促進(jìn)和調(diào)節(jié)免疫功能的生物制品。免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)于免疫功能健全的生物作