臨床研究設(shè)計(jì)類型(研究生)

1、臨床研究設(shè)計(jì)類型,,兩大類： ◆觀察性研究： 描述性研究 病例對(duì)照研究 隊(duì)列研究 ◆實(shí)驗(yàn)性研究： 隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT） 前后對(duì)照實(shí)驗(yàn) 交叉對(duì)照實(shí)驗(yàn),基本原則： ◆隨機(jī) ◆對(duì)照 ◆盲法 ◆重復(fù),注意問(wèn)題： ◆保證研究對(duì)象的代表性

2、 ◆保證組間的可比性 ◆測(cè)量規(guī)范化 ◆避免偏倚,病例對(duì)照研究,(case-control study),FDA（美國(guó)食品藥品管理局） 耶魯大學(xué) PPA（苯丙醇氨） HS（出血性中風(fēng)） 感冒、減肥,FDA委托耶魯大學(xué)Ralph I Horwitz大夫等學(xué)者進(jìn)行了為期5年的流行病學(xué)調(diào)查。2000年10月，Horwitz大夫等發(fā)表了題為“苯丙醇氨與出血性中風(fēng)相關(guān)性：出血性中風(fēng)項(xiàng)目的結(jié)題報(bào)告”,方法：1∶2配比

3、的病例對(duì)照研究 病例為1994年12月到1999年7月期間美國(guó)Connecticut州/Massachusetts州南部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)與Ohio州/Kentuky州北部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)的醫(yī)院和康復(fù)院(tertiarycare hospital)的全部HS病例,潛在合格的出血性中風(fēng)患者共1714名,由于各種原因?qū)嶋H被納入研究的對(duì)象共有702人;未被納入的對(duì)象1012名,其中包括了389名腦中風(fēng)后30天內(nèi)死亡者。,主要結(jié)果:

4、 3天內(nèi)任何方式服用PPA與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.49 (單側(cè)95%可信區(qū)間的下限LCR=0.93，P=0.084) ；3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.23(LCR=0.75，P=0.245);,3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為16.58(LCR=2.22，P=0.011) ；

5、女性首次服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整 OR值為3.31(LCR=1.05，P=0.042)。,研究結(jié)論: PPA可增加發(fā)生HS的風(fēng) 險(xiǎn)。 FDA決策的依據(jù),一、定義、分類與特性 ◆定義：病例對(duì)照研究是選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾病的人群作為對(duì)照組，調(diào)查兩組人群過(guò)去暴露于某種（或某些）可能危險(xiǎn)因素的比例，判斷暴露危險(xiǎn)因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。,◆分類：

6、 按研究目的： 探索性病例對(duì)照研究 驗(yàn)證性病例對(duì)照研究 按設(shè)計(jì)類型： 成組匹配病例對(duì)照研究 個(gè)體匹配病例對(duì)照研究,◆特性 1、屬于觀察性研究方法 2、設(shè)立對(duì)照 3、觀察方向由“果”至“因”

7、 4、難以證實(shí)因果關(guān)系,二、用途 1、探索疾病的可能危險(xiǎn)因素 2、用于藥物有害作用的研究 3、探討影響疾病的預(yù)后因素 4、評(píng)價(jià)某種疫苗在現(xiàn)場(chǎng)使用中的流行病學(xué)效果,三、設(shè)計(jì)與實(shí)施 （一）確定研究目的，提出研究假設(shè) （二）病例的選擇 統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定人口特征和外部特征。 ◆來(lái)源：?醫(yī)院病例 ?

8、社區(qū)人群病例 ?隊(duì)列內(nèi)病例 ◆類型：?新發(fā)病例 ?現(xiàn)患病例 ?死亡病例,（三）對(duì)照的選擇 采用與病例相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確排除的非患者作為對(duì)照，并依照病例的人口學(xué)特征和外部特征的相同要求選擇對(duì)照。 ?醫(yī)院病例或門診病人 ?一般人口、 ?鄰居、同事、親屬 防止配比過(guò)度(over-matching),（四）

9、樣本含量估計(jì) （五）暴露因素的確定與資料收集 ◆暴露因素的確定：與目的有關(guān)的變量絕不可少，且盡量分解、分細(xì)。每項(xiàng)變量有明確的規(guī)定，盡可能采用國(guó)內(nèi)外統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。 ◆資料的收集：主要以現(xiàn)場(chǎng)詢問(wèn)的方式進(jìn)行，應(yīng)有專門設(shè)計(jì)的調(diào)查表，要求病例組與對(duì)照組均使用同一調(diào)查表。盡可能選擇客觀指標(biāo)。調(diào)查人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，對(duì)待病例組和對(duì)照組均應(yīng)同樣認(rèn)真，以同樣的方式詢問(wèn)。,（六）資料分析 ◆成組

10、資料分析 ?1、資料整理,?2、統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn) 檢驗(yàn)病例組和對(duì)照組的暴露率的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即a/(a+c)和b/(b+d)的比較。 用以下公式,?3、計(jì)算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 采用比值比(odds ratio ,OR)來(lái)估計(jì)。比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。 病例組的比值=

11、 對(duì)照組的比值=,?4、計(jì)算OR的可信區(qū)間,◆ 1:1配比病例對(duì)照研究資料分析 ?1、資料整理 ?2、統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),?3、計(jì)算比值比OR ?4、計(jì)算比值比的可信區(qū)間,四、常見(jiàn)偏倚及控制 1、選擇偏倚(selection bias) 由于選擇研究對(duì)象的方法有問(wèn)題或缺點(diǎn)，造成病例組和對(duì)照組缺乏均衡可比性。

12、◆常見(jiàn)的選擇偏倚 ?入院率偏倚(admission rate bias) ?存活病例偏倚(prevalence-incidence bias) ?檢出癥候偏倚(detection signal bias) ?無(wú)應(yīng)答偏倚(non-respondent bias）,◆選擇偏倚的控制 ?隨機(jī)抽樣 保證病例和對(duì)照的代表性。 ?設(shè)立對(duì)照

13、 兩個(gè)或多個(gè)對(duì)照。 ?嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn) 明確入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。 ?提高應(yīng)答率,2、信息偏倚(information bias) 是收集資料階段由于觀察和測(cè)量暴露或結(jié)局的方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。 ◆常見(jiàn)的信息偏倚 ?暴露懷疑偏倚(exposure suspicion bias) ?回憶偏倚(recall bias),◆信息

14、偏倚的控制 ?采用盲法收集資料 ?收集客觀指標(biāo)的資料 ?廣泛收集各種資料 ? 保證研究人員的科學(xué)態(tài)度,3、混雜偏倚(confounding bias) 由于一個(gè)或多個(gè)既與疾病有關(guān)，又與暴露因素有關(guān)的外部因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與該病的聯(lián)系。 ◆控制 ?限制(restric

15、tion) ?配比(matching) ?分層(stratification) ?多因素分析(multivariate analysis),隊(duì)列研究,Cohort study,實(shí)例目的：驗(yàn)證吸煙在肺癌發(fā)病中的作用方法：1951年，用信函調(diào)查了3萬(wàn)多名男性英國(guó)醫(yī)師的吸煙情況，1956年時(shí)調(diào)查這些醫(yī)師的死亡情況。結(jié)果：不吸煙者每千人年肺癌死亡率為0.07, 輕

16、度吸煙者為0.47, 中度吸煙者為0.86, 重度吸煙者為1.66。分別為不吸煙者的6.7, 12.3和23.7倍。表明吸煙可以增加肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。,一、定義、分類與特性 ◆定義：是選定暴露和未暴露于某因素的兩種人群，追蹤其各自發(fā)病的結(jié)局，比較兩者發(fā)病結(jié)局的差異，從而判斷暴露因素與發(fā)病有無(wú)因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。,隊(duì)列研究的結(jié)構(gòu)模式,◆種類 ?前瞻性隊(duì)列研究 ?歷

17、史性隊(duì)列研究 ?雙向性隊(duì)列研究,◆特性 ?屬于觀察性研究方法 ?設(shè)立對(duì)照 ?觀察方向由“因”至“果” ?能確切證實(shí)暴露與疾病的因果關(guān)系,二、用途 1、檢驗(yàn)病因假設(shè) 2、描述疾病的自然史 3、評(píng)價(jià)自發(fā)的預(yù)防效果,三、設(shè)計(jì)與實(shí)施 （一）確定研究目的

18、 （二）暴露組的選擇 ?職業(yè)人群 ?特殊暴露人群 ?一般居民 ?有組織的人群團(tuán)體,（三）對(duì)照組的選擇 ?內(nèi)對(duì)照 按人群內(nèi)部的暴露情況分為暴露組和非暴露組。 ?外對(duì)照 特設(shè)對(duì)照、總?cè)丝趯?duì)照。 ?多重對(duì)照 一個(gè)暴露組多個(gè)對(duì)照組，或多個(gè)不同水平的暴露組與一個(gè)或多個(gè)對(duì)照組進(jìn)行多重比較。,（四）樣本

19、含量估計(jì) （五）基線資料收集 ?收集一般人口學(xué)資料 ?查閱記錄和檔案：職業(yè)史、暴露水平和劑量 ?詢問(wèn)調(diào)查研究對(duì)象或知情人 ?醫(yī)學(xué)檢查或檢驗(yàn)以收集客觀資料 ?收集家庭、居住、工作、區(qū)域環(huán)境等環(huán)境資料,（六）隨訪 ?結(jié)局：是觀察人群中出現(xiàn)的預(yù)期的結(jié)果事件。結(jié)局的確定應(yīng)按國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)一的疾病標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。 ?觀察終點(diǎn)：研究

20、對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期結(jié)局（出現(xiàn)研究疾病、因該病死亡或進(jìn)到某水平的檢查指標(biāo)）則將不再對(duì)其進(jìn)行隨訪，即達(dá)到了觀察終點(diǎn)(end point)。 ?終止時(shí)間：指全部觀察工作的截止時(shí)間。,（七）資料分析 ◆率的計(jì)算 ?累積發(fā)病率(cumulative incidence) 累積發(fā)病率 ?發(fā)病密度(incidence density) 以人時(shí)數(shù)

21、代替人數(shù)來(lái)計(jì)算的發(fā)病率稱發(fā)病密度。人時(shí)常用單位為人年。,◆暴露人年的計(jì)算?大樣本人群暴露人年的計(jì)算 其原則是從觀察對(duì)象中剔除死亡、遷移及失去聯(lián)系的人數(shù)，補(bǔ)充新加入的人數(shù)來(lái)折算人年?？梢杂媚昴?2月31日的人數(shù)為終點(diǎn)及起點(diǎn)計(jì)算。?小樣本直接計(jì)算人年?壽命表法計(jì)算暴露人年,◆率的差異統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn) 當(dāng)觀察樣本量較大，發(fā)病率較高時(shí)，可用u檢驗(yàn)。 u= 如果發(fā)病率比

22、較低，則使用二項(xiàng)分布或Poisson 分布檢驗(yàn)。,◆計(jì)算暴露與發(fā)病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度?相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk ,RR) ?歸因危險(xiǎn)度(attributive risk, AR)?歸因危險(xiǎn)度百分比(attributive risk percent, AR%) ?人群歸因危險(xiǎn)度(population attributive risk, PAR) ?人群歸因危險(xiǎn)度百分比(population attributive risk

23、 percent, PAR%),相對(duì)危險(xiǎn)度RR（relative risk）,,意義暴露組發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大,,Ie：暴露組率Io：非暴露組率,,意義 吸煙者因肺癌死亡的危險(xiǎn)是非吸煙者的10.7倍 吸煙者因心血管疾病死亡的危險(xiǎn)是非吸煙者的1.7倍,吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR,（1/10萬(wàn)人年）,,RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,,,lnRR的95%CI,,

24、RR95%CI,反自然對(duì)數(shù)即為RR95%CI,Woolf法,歸因危險(xiǎn)度AR (Attributable risk),,意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量 AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大,,,或,,意義RR 吸煙對(duì)肺癌的病因?qū)W意義較大AR 戒煙對(duì)心血管疾病的預(yù)防作用較大， 即公共衛(wèi)生意義較大,,,RR與AR的區(qū)別,（1/10萬(wàn)人年）,歸因危險(xiǎn)度百分比 AR%,

25、,意義 暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡百分比,,,,或,,（病因分值 EF）,人群歸因危險(xiǎn)度 population attributable risk PAR,,意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大,,,,,PAR= It－I0,It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率,人群歸因危險(xiǎn)度百分比 PAR%,,意義 PAR占總

26、人群全部發(fā)?。ɑ蛩劳觯┑陌俜直?,,,,,,或,Pe：總?cè)巳旱谋┞侗壤?（人群病因分值）,?標(biāo)準(zhǔn)化死亡比(standardized mortality ratio ,SMR) SMR=,四、常見(jiàn)偏倚 1、選擇偏倚 2、失訪偏倚 3、信息偏倚 4、混雜偏倚,,巢式病例對(duì)照研究病例-隊(duì)列研究病例-病例研究病例交叉研究,多階段復(fù)合設(shè)計(jì)研究,一．巢式（套式、嵌入式）病例對(duì)照研究（

27、nested case control study） 按隊(duì)列研究的方式進(jìn)行，收集每個(gè)隊(duì)列成員的暴露信息及有關(guān)混雜因素，確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的病例作為病例組，對(duì)照來(lái)自同一隊(duì)列，然后進(jìn)行病例對(duì)照研究,資料來(lái)源：葉冬青.巢式病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)及分析[J]疾病控制雜志，2001 ，5（1）：68,實(shí)例,,巢式病例對(duì)照研究的類型： ① 前瞻性巢式病例對(duì)照研究(prospective nested case-contr

28、ol study)： 研究開(kāi)始時(shí)根據(jù)一定的條件選擇某一人群作為隊(duì)列，然后前瞻性地隨訪一定的時(shí)間確定病例組和對(duì)照組。 ② 回顧性巢式病例對(duì)照研究(retrospective nested case-control study)： 研究開(kāi)始之前的一段特定時(shí)間的情況選擇某一人群作為研究隊(duì)列，根據(jù)現(xiàn)在的情況確定病例組和對(duì)照組。,二．病例-隊(duì)列研究（case-cohort study）病例參比式研究（case-ba

29、se reference study）原理 研究開(kāi)始時(shí)在隊(duì)列中隨機(jī)選取一組樣本作為對(duì)照，觀察結(jié)束時(shí)，隊(duì)列中出現(xiàn)被研究疾病的所有病例作為病例組。特點(diǎn) 可以同時(shí)研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，對(duì)照組是同一組隨機(jī)樣本。,基本步驟： ①根據(jù)研究目的確定合適的人群作為研究隊(duì)列(全隊(duì)列)； ②按照一定的抽樣比例在全隊(duì)列中抽取一部分對(duì)象作為對(duì)照組(子隊(duì)列)； ③隨訪一段預(yù)定的時(shí)間，隨

30、訪期全隊(duì)列中發(fā)生的所有患者組成病例組；,資料分析 抽取所有病例和子隊(duì)列成員的協(xié)變量信息做統(tǒng)計(jì)分析： (1)用病例對(duì)照研究的分析方法估計(jì)OR值； (2)用虛擬危險(xiǎn)度估計(jì)RR值； (3)用Cox模型進(jìn)行多因素分析和計(jì)算RR值。,兩者的比較相同 對(duì)隊(duì)列中的每個(gè)成員進(jìn)行觀察與分析不同 ①對(duì)照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行匹配 ②對(duì)照如發(fā)生被研究疾病，既為對(duì)照又為病例

31、 ③1個(gè)隨機(jī)對(duì)照組可同時(shí)和幾個(gè)病例組比較,兩者的優(yōu)點(diǎn) 按隊(duì)列研究設(shè)計(jì)進(jìn)行，資料收集在發(fā)病前，故因果關(guān)系清楚，資料可靠，論證強(qiáng)度高資料處理與分析按病例對(duì)照研究的方式，省時(shí)省力省錢兼有病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究?jī)烧咧畠?yōu)點(diǎn),巢式病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)： ①統(tǒng)計(jì)效率高 ②統(tǒng)計(jì)方法常用 ③收集資料簡(jiǎn)便 病例-隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)： ①對(duì)照隨機(jī)選擇，代表性好 ②

32、對(duì)照選擇不受時(shí)間限制，選擇快 ③一組對(duì)照可同時(shí)與幾種病例組比較,三．病例-病例研究（case-case study）或稱單純病例研究（case only study）定義： 探討不同臨床類型或具有某方面標(biāo)志的病例與無(wú)標(biāo)志的病例危險(xiǎn)因素間的關(guān)系和交互作用。按病例對(duì)照研究的方式處理資料。,不另設(shè)未患病的對(duì)照組，直接對(duì)患病的兩個(gè)亞組進(jìn)行比較。例如出血型腦卒中與缺血型腦卒中、p53突變陽(yáng)性基因型的食管癌與p53突變陰性

33、基因型的食管癌、食管癌的鱗癌與腺癌的比較研究等,基本步驟： ①確定某一患者群體作為研究對(duì)象； ②收集病人的一般情況、協(xié)變量、環(huán)境暴露資料，以及生物標(biāo)本； ③采用分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)基因型； ④根據(jù)某一基因型的有無(wú)將研究對(duì)象分為類病例組和類對(duì)照組； ⑤統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算OR值、P值； ⑥判斷有無(wú)相乘模型的交互作用及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； ⑦若有，進(jìn)一步判斷為正相乘作用還是負(fù)相乘作用。,4.病例交叉研究(case-crosso

34、ver design) 基本思想就是比較相同研究對(duì)象在急性事件發(fā)生前一段時(shí)間的暴露情況與未發(fā)生事件的某段時(shí)間內(nèi)的暴露情況。如果暴露與少見(jiàn)的事件(或疾病)有關(guān)，那么剛好在事件發(fā)生前一段時(shí)間內(nèi)的暴露頻率應(yīng)該高于更早時(shí)間內(nèi)的暴露頻率。,例如，據(jù)報(bào)道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報(bào)道正確，則應(yīng)該可以觀察到服用此藥物后一段時(shí)間內(nèi)猝死增多，或者說(shuō)在猝死前幾天或幾周內(nèi)應(yīng)有服藥增多的報(bào)道。,只有少數(shù)研究題目適合病例-交叉研究，整個(gè)時(shí)間里個(gè)體的

35、暴露必須是變化的而不是保持穩(wěn)定的。 例如，眼的顏色或血型不能用病例-交叉設(shè)計(jì)來(lái)研究，因?yàn)槎呔遣蛔兊摹?性活動(dòng)和心肌梗塞關(guān)系的很適合病例-交叉研究，因?yàn)樾曰顒?dòng)是斷續(xù)的并假定對(duì)假設(shè)的效應(yīng)有短的誘導(dǎo)期，即假定性活動(dòng)引起心肌梗塞危險(xiǎn)的增加限于性活動(dòng)后一個(gè)短的時(shí)間內(nèi)。 心肌梗塞是很適合這種研究的一種疾病，因?yàn)樗怯蓵r(shí)間上接近的事件觸發(fā)的?？梢杂貌±?交叉研究方法研究的其它的心肌梗塞原因是咖啡因的消耗、酒精消耗、一氧化碳暴