調(diào)查設(shè)計(jì)研究生

1、case control study,1,病例對(duì)照研究,Case Control Study,第五章,,,,case control study,2,case control study,3,第一節(jié) 基本原理第二節(jié) 研究類型 第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第四節(jié) 資料的整理與分析第五節(jié) 常見偏倚及其控制第六節(jié) 病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)與局限性,目 錄,case control study,4,第一節(jié) 基本原理,基本原理研究示意圖研究史,

2、case control study,5,以確診患某種特定疾病的病人作為病例組 以不患該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照組 通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史，搜集既往 危險(xiǎn)因素暴露史 測(cè)量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),第一節(jié) 基 本 原 理,一、基本原理,case control study,6,病例對(duì)照研究特點(diǎn) 1.回顧性

3、 2.由果 因研究 3.觀察法 4.不能驗(yàn)證病因,第一節(jié) 基 本 原 理,,case control study,7,第一節(jié) 基 本 原 理,二、研究示意圖,表1 病例對(duì)照研究資料整理表 暴露 病 例 對(duì)照 合 計(jì)

4、 有 a c a + c 無 b d b + d 合計(jì) a + b c + d N 比

5、較兩組暴露率差異，并分析暴露與疾病關(guān)聯(lián),,,,case control study,9,1843年Guy向統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)報(bào)告-最早病例對(duì)照研究 分析職業(yè)暴露與肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系1844年Louis的著作 最早出現(xiàn)病例對(duì)照研究的概念 1926年Lane Claypon 報(bào)告 生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究,三、研究簡(jiǎn)史,第一節(jié) 基 本 原 理,case control study,10,1947年Schreck和L

6、enowitz 包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系1947年Hartwell 輸血與肝炎關(guān)系的研究1950年Doll和Hill 吸煙與肺癌的研究,第一節(jié) 基 本 原 理,case control study,11,20世紀(jì)60年代以來,第一節(jié) 基 本 原 理,孕婦服用反應(yīng)停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用

7、月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關(guān)系,case control study,12,研究實(shí)例,研究背景 研究方法 研究結(jié)果,case control study,13,研究背景,美國波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn) 1966～1969年收治7例陰道腺癌患者 年齡15～22歲過去年齡均大于25歲7例在15～22歲之間7例全是腺癌陰道癌占女性生殖

8、系統(tǒng)癌的2%陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見,研究實(shí)例,case control study,14,Herbst對(duì)陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索 7例患者加上另一個(gè)醫(yī)院１例患者作為病例組 每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照 調(diào)查員用調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果見表5-2,研究方法,研究實(shí)例,研究結(jié)果,研究實(shí)例,,case control study,16,第二節(jié) 研究類型,病例與對(duì)

9、照不匹配 病例與對(duì)照匹配 衍生的研究類型,case control study,17,第二節(jié) 研究類型,一、病例與對(duì)照不匹配,從設(shè)計(jì)所規(guī)定病例和對(duì)照人群中，分別抽取一定量的研究對(duì)象 對(duì)照組人數(shù)≥病例組人數(shù) 選擇對(duì)照沒有特殊規(guī)定,case control study,18,？,,進(jìn)行吸煙與肺癌關(guān)系研究，若因某種原因，肺癌組以女性患者較多，而對(duì)照組以男性占多數(shù)，結(jié)果顯示吸煙與肺癌無關(guān)。原因？,研究對(duì)象的選擇有問題，即女性患者吸煙比例

10、較低，而男性較高。性別分布在兩組不均衡，產(chǎn)生混雜作用。采用匹配，可消除混雜偏倚對(duì)結(jié)果的影響。,case control study,19,第二節(jié) 研究類型,二、病例與對(duì)照匹配,匹 配/配 比(matching)要求 對(duì)照在某些因素或特征上與病例保持一致目的 提高研究效率 控制匹配因素的干擾 提高了檢驗(yàn)無效假設(shè)所需的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效 分 類頻數(shù)匹配個(gè)體匹配,case control study,20,第二節(jié) 研

11、究類型,頻數(shù)匹配（又稱成組匹配）匹配因素所占的比例在對(duì)照組與病例組一致 個(gè)體匹配 以病例和對(duì)照個(gè)體為單位進(jìn)行匹配,case control study,21,第二節(jié) 研究類型,匹配法注意事項(xiàng) 慎重選擇匹配因素 可疑病因不作為匹配因素 比例一般為1:1，最多不超過1:4 避免 “匹配過度（overmatching）”,匹配的目的 提高研究效率 控制混雜因素的作用 提高了檢驗(yàn)無效假設(shè)所需的統(tǒng)計(jì)功效，增加了比值

12、比的精確度（可信區(qū)間變窄）,case control study,22,,在病例對(duì)照研究中匹配本身并不能消除匹配因素的混雜效應(yīng)，匹配后仍然需要根據(jù)匹配因素分層來控制混雜，但是匹配可以使分層分析更有效率。所以匹配的特征或變量必須是已知的混雜因子，或有充分的理由懷疑為混雜因子，否則不應(yīng)匹配。,case control study,23,三、衍生的研究類型,巢式病例對(duì)照研究 單純病例研究,,,,病例對(duì)照與隊(duì)列研究作為病因研究的主要方法，有

13、其各自的優(yōu)勢(shì)與不足，而且這些優(yōu)勢(shì)與不足相互補(bǔ)充，因此，在實(shí)踐過程中產(chǎn)生了一些新的研究類型，結(jié)合使用這兩種方法，揚(yáng)長(zhǎng)避短。,,病例-隊(duì)列研究病例交叉研究,第二節(jié) 研究類型,,case control study,24,它是將傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的一些要素進(jìn)行組合后形成的一種研究方法，也就是在對(duì)一個(gè)事先確定好的隊(duì)列進(jìn)行隨訪觀察的基礎(chǔ)上，再應(yīng)用病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)思路進(jìn)行研究分析。,第二節(jié) 研究類型,巢式病例對(duì)照研究（nested c

14、ase control study）,case control study,25,Case-non-case design (aka “Cumulative case-control”), 累積病例對(duì)照研究 Identify cases at end of study確定病例在研究的結(jié)束,case control study,26,累積病例對(duì)照研究基本原理,首先根據(jù)一定的條件確定某一個(gè)人群作為研究的隊(duì)列,收集隊(duì)列中每個(gè)成員的

15、有關(guān)資料信息和/或生物標(biāo)本(最常用的是血清,也可以是白細(xì)胞或其他組織),對(duì)該隊(duì)列隨訪一段事先規(guī)定好的時(shí)間,將發(fā)生在該隊(duì)列內(nèi)的某病(即所要研究的疾病)的新發(fā)病例全部挑選出來,組成病例組,并為每個(gè)病例選取一定數(shù)量的研究對(duì)象作為對(duì)照組, 然后對(duì)病例組和對(duì)照組的相關(guān)資料及生物標(biāo)本進(jìn)行檢查、整理，最后按病例對(duì)照研究的分析方法進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)分析和推論。,case control study,27,按隊(duì)列研究方式進(jìn)行 選擇一隊(duì)列，收集基線資料

16、，采集所研究的生物學(xué)標(biāo)志的組織或體液標(biāo)本儲(chǔ)存?zhèn)溆?隨 訪 隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對(duì)照研究樣本量的病例數(shù)為止,第二節(jié) 研究類型,case control study,28,匹配 按病例進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間、疾病出現(xiàn)時(shí)間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊(duì)列選擇1個(gè)或數(shù)個(gè)非病例作對(duì)照，抽取病例與對(duì)照的基線資料并檢測(cè)收集的標(biāo)本資料處理 按匹配病例對(duì)照研究方法處理資料,case control study,29,圖2 巢式病例對(duì)照

17、研究的基本原理,case control study,30,①上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學(xué)標(biāo)志關(guān)系 ②18244名中年男性隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)22例肝癌 ③每例配5或10個(gè)對(duì)照 檢測(cè)研究開始時(shí)的尿樣： 發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1及其代謝產(chǎn)物和DNA加成物的OR值經(jīng)調(diào)整混雜因素后為3.8(1.2～12.2)。 黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù),第二節(jié) 研究類型,1992年Ross用巢式病例對(duì)照研究:,case co

18、ntrol study,31,2. Density (sampling)case-control design, 危險(xiǎn)集抽樣病例對(duì)照研究,Identify cases as they arise. 確定病例在疾病發(fā)生時(shí)Select a control (or multiple controls) from the people at risk at that time. 在病例出現(xiàn)當(dāng)時(shí)選擇具有危險(xiǎn)的人群

19、作為對(duì)照組,case control study,32,Density (sampling)case-control design基本原理,首先根據(jù)一定的條件確定某一個(gè)人群作為研究的隊(duì)列,收集隊(duì)列中每個(gè)成員的有關(guān)資料信息和/或生物標(biāo)本(最常用的是血清,也可以是白細(xì)胞或其他組織),對(duì)該隊(duì)列隨訪一段事先規(guī)定好的時(shí)間,將發(fā)生在該隊(duì)列內(nèi)的某病(即所要研究的疾病)的新發(fā)病例組成病例組,并同時(shí)為每個(gè)病例選取一定數(shù)量的研究對(duì)象作為對(duì)照組,對(duì)照應(yīng)為該隊(duì)

20、列內(nèi)部,在其對(duì)應(yīng)的病例發(fā)病時(shí)尚未發(fā)生相同疾病的人,并且按年齡、性別、社會(huì)階層等因素進(jìn)行匹配(此即危險(xiǎn)集抽樣),然后分別抽出病例組和對(duì)照組的相關(guān)資料及生物標(biāo)本進(jìn)行檢查、整理，最后按病例對(duì)照研究的分析方法進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)分析和推論。,case control study,33,圖2 巢式病例對(duì)照研究的基本原理,case control study,34,巢式病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)：,與病例對(duì)照研究相比①病例與對(duì)照來自于同一隊(duì)列, 因此降低了效應(yīng)

21、估計(jì)時(shí)的選擇偏倚且可比性好;②暴露資料是在疾病診斷前收集的,如果研究結(jié)果顯示暴露與疾病存在關(guān)聯(lián),那么該關(guān)聯(lián)與因果推斷的時(shí)間順序相符合,而且回憶偏倚小或可以避免, 因果聯(lián)系的推斷更有力; ③統(tǒng)計(jì)效率和檢驗(yàn)效率高于病例對(duì)照研究, 而且可以計(jì)算疾病頻率。與傳統(tǒng)隊(duì)列研究相比①比隊(duì)列研究節(jié)約了大量的人力、物力和財(cái)力;②可用于罕見病的研究。,case control study,35,巢式病例對(duì)照研究的缺點(diǎn),巢式病例對(duì)照研究在統(tǒng)計(jì)效率上比

22、隊(duì)列研究略有損失,另外，巢式病例對(duì)照研究探索病因的能力依賴于回顧性地評(píng)價(jià)研究因素水平的能力,這可能會(huì)導(dǎo)致測(cè)量偏倚或遺漏而扭曲所估計(jì)的效應(yīng)。,case control study,36,在流行病學(xué)的隊(duì)列研究中常常會(huì)見到，隨訪一段時(shí)間后只發(fā)生了少量病人，其他大多數(shù)對(duì)象只能得到截尾(censored)觀察結(jié)果，這時(shí)如果要獲得所有對(duì)象的協(xié)變量資料做統(tǒng)計(jì)分析，則需花費(fèi)大量的資源。為此，Prentice在1986年提出了一種新的設(shè)計(jì)方法,即病例-隊(duì)

23、列研究。其基本設(shè)計(jì)方法是隊(duì)列研究開始時(shí)，在隊(duì)列中按一定比例隨機(jī)抽樣選出一個(gè)有代表性的樣本作為對(duì)照組，觀察結(jié)束時(shí)，隊(duì)列中出現(xiàn)的所研究疾病的全部病例作為病例組，與上述隨機(jī)對(duì)照組進(jìn)行比較。,第二節(jié) 研究類型,病例-隊(duì)列研究（case-cohort study）,,case control study,37,設(shè)計(jì)步驟,1.確定研究目的2.確定研究隊(duì)列3.確定觀察日期4.收集資料和生物標(biāo)本5.隨訪并確定病例組6.對(duì)照的確定7.抽出病例

24、組成員和對(duì)照組成員的有關(guān)資料和生物標(biāo)本8.資料的分析和討論,case control study,38,基本原理：病例隊(duì)列研究是將隊(duì)列設(shè)計(jì)和病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)相互交叉, 融合兩者的優(yōu)點(diǎn)后而形成的一種設(shè)計(jì)方法, 其設(shè)計(jì)原理為: 首先確定某個(gè)人群作為所研究的隊(duì)列(全隊(duì)列) , 然后在該隊(duì)列中用隨機(jī)的方法抽取一個(gè)樣本(即子隊(duì)列) 作為對(duì)照組, 再收集全隊(duì)列中所有的欲研究疾病的病例作為病例組, 最后用一定的統(tǒng)計(jì)方法比較分析兩組資料, 以探索影響

25、疾病發(fā)生、疾病生存時(shí)間、預(yù)后等的因素。,第二節(jié) 研究類型,病例-隊(duì)列研究（case-cohort study）,case control study,39,基本原理 研究開始時(shí)，在隊(duì)列中隨機(jī)選取一組樣本作為對(duì)照組觀察結(jié)束時(shí)，隊(duì)列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機(jī)對(duì)照組進(jìn)行比較 這種研究模式，可同時(shí)研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對(duì)照組都是同一組隨機(jī)樣本,第二節(jié) 研究類型,病例-隊(duì)列研究（case-cohort s

26、tudy）,case control study,40,圖3 病例隊(duì)列研究基本原理,case control study,41,優(yōu)點(diǎn)：,1.節(jié)省樣本量，節(jié)省人力、物力和才力2.設(shè)計(jì)效率高 3.即使無法獲得隊(duì)列中每個(gè)成員的信息，仍可估計(jì)RR4.選擇對(duì)照較簡(jiǎn)單5.在整個(gè)過程中都可以對(duì)子隊(duì)列的依從性、生物學(xué)前體的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè),case control study,42,缺點(diǎn),1.病例和對(duì)照重疊，即對(duì)照組中存在部分所研究的疾病的

27、病例，因此需要更多的對(duì)照。2.病例隊(duì)列研究的分析計(jì)算比較復(fù)雜,case control study,43,對(duì)照的選擇方法和時(shí)間不一樣: 巢式病例對(duì)照研究中危險(xiǎn)集抽樣的病例對(duì)照研究, 即在每個(gè)病例發(fā)病時(shí), 按一定的條件在未發(fā)病的人中隨機(jī)抽取幾個(gè)人作為對(duì)照。而病例隊(duì)列研究則采用隨機(jī)抽樣的方法, 在研究一開始即抽取全隊(duì)列的一個(gè)樣本作為對(duì)照組對(duì)照的適用范圍不一樣: 巢式病例對(duì)照研究中不同的疾病需分別選取對(duì)照, 而病例隊(duì)列研究中不同的疾病共用

28、一個(gè)對(duì)照組,第二節(jié) 研究類型,病例隊(duì)列與巢式病例對(duì)照研究的區(qū)別,case control study,44,隊(duì)列成員入選機(jī)會(huì)不一樣: 在巢式病例對(duì)照研究中, 隊(duì)列成員被選為對(duì)照組的機(jī)會(huì)與他(她) 在隊(duì)列中所貢獻(xiàn)的人時(shí)數(shù)成正比, 在危險(xiǎn)集中一個(gè) 5 年后發(fā)病的人入選對(duì)照組的機(jī)會(huì)比 1 年即發(fā)病的人高 5倍。而在病例隊(duì)列研究中則不然, 全隊(duì)列中的每個(gè)成員無論對(duì)隊(duì)列的人時(shí)數(shù)貢獻(xiàn)大小, 其入選機(jī)會(huì)都是一樣的 分析方法不同: 巢式病例對(duì)照研究可

29、用條件 logistic 回歸等方法進(jìn)行分析, 而病例隊(duì)列研究則需用Cox 回歸結(jié)合加權(quán)技術(shù)進(jìn)行分析, 相對(duì)較復(fù)雜,第二節(jié) 研究類型,病例隊(duì)列與巢式病例對(duì)照研究的區(qū)別,case control study,45,累積病例對(duì)照研究計(jì)算OR值,危險(xiǎn)集抽樣的病例對(duì)照研究可以計(jì)算RR或發(fā)病密度比，而病例隊(duì)列研究計(jì)算RR估計(jì)值兩者的最佳適用場(chǎng)合不同: 在一般情況下, 能運(yùn)用巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)進(jìn)行的研究, 也能用病例隊(duì)列設(shè)計(jì)來對(duì)其研究。,第二節(jié) 研

30、究類型,病例隊(duì)列與巢式病例對(duì)照研究的區(qū)別,case control study,46,比較,case control study,48,但兩者的最佳適用條件卻相差很大。 巢式病例對(duì)照研究最佳適用: 在隊(duì)列研究的隨訪開始后又出現(xiàn)了一種新的病因假說而這種因素未被測(cè)量; 另一種情況為研究某些生物學(xué)前體與疾病的關(guān)聯(lián)。 病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的最佳適用情況為: 在作某個(gè)發(fā)病率很低的巨大隊(duì)列研究中, 要分

31、析發(fā)病時(shí)間的影響因素時(shí), 病例隊(duì)列設(shè)計(jì)是最佳選擇; 另外在需要計(jì)算某個(gè)隊(duì)列的發(fā)病率、標(biāo)化死亡比及進(jìn)行外部比較時(shí), 病例隊(duì)列研究也是首選設(shè)計(jì)方法。,case control study,49,病例--隊(duì)列與巢式病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn) 因果關(guān)系清楚 資料可靠 論證強(qiáng)度高 省時(shí)省力省錢 適合于分子流行病學(xué)研究,第二節(jié) 研究類型,,case control study,50,背 景1994年P(guān)iegorseh、Begs等提出

32、遺傳與環(huán)境的關(guān)系 交互作用 病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的效率費(fèi)用,病例病例研究（case case study）,第二節(jié) 研究類型,應(yīng)用前提條件 在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨(dú)立發(fā)生 所研究疾病為罕見病(此時(shí)可用OR來估計(jì)RR值),case control study,51,擬定某一患病人群作為研究對(duì)象(無需正常對(duì)照組) , 追溯每一成員環(huán)境暴露資料, 并收集病人的一般情況、混雜變量及其它宏觀

33、資料, 采集病人的生物標(biāo)本, 采用分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)基因型。以具有某一基因型的病例作為類病例組, 以無該基因型的病例作為類對(duì)照組(當(dāng)基因型別較多時(shí), 也可以分成多組資料) , 調(diào)整其他協(xié)變量(如年齡、性別、種族、職業(yè)等) 后, 根據(jù)基因型與環(huán)境暴露情況, 采用標(biāo)準(zhǔn)粗分析或非條件logistic 模型等估計(jì)二者在疾病發(fā)生中的相乘模型交互作用。,基本原理,case control study,52,基本原理,第二節(jié) 研究類型,,,case

34、control study,53,第二節(jié) 研究類型,研究示意圖,單純病例研究,環(huán)境暴露,基因型,病人,,+,-,+,-,+,-,,,,,,,case control study,54,病例病例研究的特點(diǎn),屬于遺傳流行病學(xué)范疇：收集研究對(duì)象的環(huán)境暴露資料和遺傳信息。僅設(shè)立病例組，無需正常對(duì)照組：所有研究對(duì)象均由所研究疾病的病人組成，避免了對(duì)照收集的難度，這是最顯著特點(diǎn)。宏觀與微觀相結(jié)合：既需要應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)基因型，又需要收集病

35、人的一般情況、協(xié)變量、環(huán)境暴露資料及其它宏觀信息。調(diào)查方向是縱向的、回顧性的：已知研究對(duì)象患某病，再追溯以前的環(huán)境暴露情況，結(jié)合基因型，判斷基因與環(huán)境在該病發(fā)生中的可能交互作用。,,case control study,55,解決問題 1991年美國Maclure提出病例交叉設(shè)計(jì) 日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會(huì)伴隨某些結(jié)果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導(dǎo)致了結(jié)果的發(fā)生,還是僅僅由于機(jī)會(huì)所致?,病例交叉研究(case-cr

36、ossover design),第二節(jié) 研究類型,case control study,56,暴露與某急性事件有關(guān) 比較相同研究對(duì)象暴露情況 在急性事件發(fā)生前一段時(shí)間與未發(fā)生事件的某段時(shí)間,基本原理,第二節(jié) 研究類型,如果暴露與少見的事件(或疾病)有關(guān),那么剛好在事件發(fā)生前一段時(shí)間內(nèi)的暴露頻率應(yīng)該高于更早時(shí)間內(nèi)的暴露頻率。,case control study,57,研究對(duì)象 病例和對(duì)照,兩部分的信息均來自于

37、同一個(gè)體 "病例部分“ 危險(xiǎn)期,疾病或事件發(fā)生前的一段時(shí)間 “對(duì)照部分” 對(duì)照期,危險(xiǎn)期外特定的一段時(shí)間 研究是對(duì)個(gè)體危險(xiǎn)期和對(duì)照期內(nèi)的暴露信息進(jìn)行比較,第二節(jié) 研究類型,,,case control study,58,優(yōu)點(diǎn),1.特別適用于罕見急性事件,如車禍、傷害、心血管事件、支氣管哮喘等研究;2.由于不另設(shè)對(duì)照,所以避免了因?qū)φ者x擇而產(chǎn)生的偏倚;3.由于病例以自身為對(duì)照, 排除了病例之間的偏倚(如年

38、齡、智力、遺傳、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)等)，4.在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)避免了一些復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型,便于計(jì)算;5.節(jié)約樣本量;6.節(jié)省人力、物力、財(cái)力,便于組織實(shí)施。,case control study,59,缺點(diǎn)：,1.病例交叉研究要求暴露非常短暫,暴露到事件發(fā)生的時(shí)間很短,而且暴露有很少的遺留效應(yīng)。因此,病例交叉研究不能用于評(píng)價(jià)某項(xiàng)干預(yù)措施所引起的累積效應(yīng)或者慢性病的進(jìn)展情況;2.其結(jié)果代表短期的危險(xiǎn),而不是累積危險(xiǎn),是相對(duì)危險(xiǎn)度而不是絕對(duì)危險(xiǎn)度

39、。,case control study,60,可能存在的偏倚：,除了在病例資料收集過程中的回憶偏倚以及選擇病例所出現(xiàn)的偏倚(如存活病例偏倚) 外, 病例交叉研究還存在個(gè)體內(nèi)偏倚, 這種偏倚是由于個(gè)體內(nèi)某一特征隨時(shí)間改變而引起的。例如, 某一個(gè)體在鍛煉后經(jīng)常喝咖啡就是一個(gè)個(gè)體內(nèi)偏倚, 因此很難區(qū)分是喝咖啡還是鍛煉導(dǎo)致事件發(fā)生, 如果存在這種情況, 則可以用分層分析或條件logistic 回歸進(jìn)行相應(yīng)的校正。,case control

40、study,61,設(shè)計(jì)步驟,1.確定研究目的2.確定危險(xiǎn)期病例的選擇3.研究因素的選擇4.資料的收集5.資料的分析6.質(zhì)量控制,case control study,62,例如 據(jù)報(bào)道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報(bào)道正確，則應(yīng)該可以觀察到服用此藥物后一段時(shí)間內(nèi)猝死增多，或者說在猝死前幾天或幾周內(nèi)應(yīng)有服藥增多的報(bào)道。,,case control study,63,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,研究步驟病例與對(duì)照的

41、選擇樣本含量的估計(jì)資料的來源與收集方法,case control study,64,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,提出假設(shè) 根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)資料，提出病因假設(shè),一、研究步驟,病例與對(duì)照的選擇（來源、樣本量、選擇方法，病例的診斷方法）確定調(diào)查因素的種類、數(shù)量及檢測(cè)方法,并考慮混雜因素調(diào)查表的設(shè)計(jì)偏倚及質(zhì)量控制措施調(diào)查的實(shí)施與期中分析資料整理與分析的方法費(fèi)用的概算及人員分工和需要的協(xié)

42、作單位,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,制定研究計(jì)劃,case control study,66,培訓(xùn)調(diào)查員與預(yù)調(diào)查 實(shí)施調(diào)查 資料的整理與分析 提出研究報(bào)告,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,case control study,67,對(duì)照的選擇是整個(gè)研究的關(guān)鍵之一 研究得出的結(jié)論是否可靠，首先要看對(duì)照的選擇是否合理。病例與對(duì)照選擇的基本原則：代表性可比性 選擇方法,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,,抽樣 匹配,二、病例與對(duì)照的選擇,

43、case control study,68,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,,回憶偏倚小代表性好容易合作 被調(diào)查因素改變少,（一）病例的選擇,選擇病例的要求：診斷可靠，盡量使用金標(biāo)準(zhǔn)選擇確診的新病例,case control study,69,1.總體人群中全部病例或總體隨機(jī)樣本人群中全部 2.醫(yī)院住院或門診的病例,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,,,代表性好工作開展比較困難耗費(fèi)人力物力,病例,比較合作 資料易得

44、到且比較可靠與對(duì)照的可比性好代表性差,來 源,case control study,70,（二）對(duì)照的選擇 原 則 候選對(duì)象必須來自于產(chǎn)生病例的總體 意味著對(duì)照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對(duì)象。,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,case control study,71,對(duì)照與病例比較的方法 成組比較法（group comparison） 匹配法（matching）,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,,頻

45、數(shù)匹配個(gè)體匹配,case control study,72,選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)照形式,如果研究目的是廣泛地探索疾病的危險(xiǎn)因子，可以采用不匹配或頻數(shù)匹配的方法。如果所研究的是罕見病，或所得到的符合規(guī)定的病例數(shù)很少時(shí)，則選用個(gè)體匹配方法，因?yàn)槠ヅ浔炔黄ヅ涞慕y(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效率高。1:R匹配方法，R值越大，效率越高。隨著R值的增加，效率逐漸增加，但增加的幅度越來越小，而工作量卻顯著增大。因此，R值不宜超過4，否則得不償失。,case contro

46、l study,73,對(duì)照的選擇是病例對(duì)照研究中非常有挑戰(zhàn)性的一個(gè)環(huán)節(jié)。選擇對(duì)照時(shí)應(yīng)參考的一些基本原理。 （1）對(duì)照組是從產(chǎn)生病例的人群或隊(duì)列中選擇的一個(gè)有代表性的樣本。 理論上某一對(duì)照發(fā)生了所研究的疾病，該研究對(duì)象會(huì)被選入同一研究的病例組。 在實(shí)際研究中如果無法從產(chǎn)生病例的人群中選擇對(duì)照組，則應(yīng)該確保對(duì)照組是從一個(gè)非常類似的人群選擇的。 最關(guān)鍵一點(diǎn)是對(duì)照組的暴露分布可以代表產(chǎn)生病例的人

47、群中的暴露分布。,case control study,74,（2）對(duì)照組和病例組除所研究的疾病外應(yīng)盡可能地相似，尤其是在不能直接測(cè)量的混雜因素方面。 需要指出的是，在病例對(duì)照研究中匹配本身并不能去除混雜。,case control study,75,（3）對(duì)照組和病例組在暴露因素的測(cè)量準(zhǔn)確程度上應(yīng)該盡可能地相似。 當(dāng)對(duì)照組中暴露因素測(cè)量的靈敏度和特異度與病例組中暴露因素測(cè)量的靈敏度特異度相同時(shí)，稱為

48、“無差異錯(cuò)分”，反之為“有差異性錯(cuò)分”。差異性錯(cuò)分將對(duì)研究結(jié)果的影響則很難預(yù)料。,case control study,76,對(duì)照的選擇,經(jīng)過相同診斷被確認(rèn)為不患所研究疾病。與病例組具有可比性。不能患有與所研究疾病有共同病因的疾病。,吸煙同時(shí)是這兩種病可能病因，實(shí)際上將吸煙進(jìn)行匹配，低估吸煙對(duì)肺癌作用。,如研究吸煙與肺癌關(guān)系，能否以慢性支氣管炎 病人作為對(duì)照？,恰當(dāng)與否是病例對(duì)照研究成敗的關(guān)鍵。,c

49、ase control study,77,來 源 研究的總體人群或抽樣人群 醫(yī)院中患有其它疾病的病人 親屬、鄰居、同事、同學(xué)等,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,case control study,78,實(shí)際工作中的對(duì)照來源,一個(gè)或多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中診斷的其他病例；社會(huì)團(tuán)體人群中的非該病病例或健康人；社區(qū)人口中的非病例或健康人群；鄰居對(duì)照：控制社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的混雜作用；同胞對(duì)照：控制早期環(huán)境和遺傳因素的混雜作用；配偶對(duì)照：控制成年期環(huán)

50、境的影響。,case control study,79,醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究選擇對(duì)照時(shí)應(yīng)遵循以下原則,對(duì)照應(yīng)由盡可能多的病種的病人組成從新發(fā)病人中選取對(duì)照不選擇當(dāng)前患有多種疾病的病人已知與所研究的暴露因素有關(guān)的病種入院的病人不能作為對(duì)照。,case control study,80,有關(guān)參數(shù)人群中被研究因素的暴露率（exposure rate）RR的近似值 OR值（查閱文獻(xiàn)或預(yù)調(diào)查獲得）α值 把握度,第三節(jié)

51、研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,三、樣本含量的估計(jì),case control study,81,資料來源 醫(yī)院病案記錄疾病登記報(bào)告等摘錄致病因素?cái)?shù)據(jù)需檢測(cè)病人的標(biāo)本或環(huán)境獲得詢問調(diào)查獲得,第三節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,四、資料來源與收集方法,,case control study,82,第四節(jié) 資料的整理與分析,均衡性檢驗(yàn) 不匹配不分層資料的分析 1:1配對(duì)資料的分析 混雜因素作用的估計(jì)與分層分析 分級(jí)暴露資料的分析,case contro

52、l study,83,檢驗(yàn)兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間非研究因素均衡可比，才能認(rèn)為兩組暴露率差異與發(fā)病有關(guān)均衡性檢驗(yàn)，應(yīng)把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時(shí)作顯著性檢驗(yàn),第四節(jié) 資料的整理與分析,一、均衡性檢驗(yàn),case control study,84,1.研究因素與疾病有否統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián) χ2檢驗(yàn) 2.研究因素與疾病的關(guān)聯(lián)程度 OR,第四節(jié) 資料的整理與分析,二、成組比較法資料的

53、分析,第四節(jié) 資料的整理與分析,表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強(qiáng)度如何，要計(jì)算OR,四格表法,case control study,86,OR (odds ratio)比值比,病例對(duì)照研究中OR是表示疾病與暴露之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)。比值是指事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生可能性之比。OR的含義與相對(duì)危險(xiǎn)度RR相似，指暴露者的疾病危險(xiǎn)性為非暴露者的多少倍？,case control study,87,OR計(jì)算與可信限的估計(jì)及意義 病例組

54、中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對(duì)照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值,第四節(jié) 資料的整理與分析,case control study,88,OR,OR>1 說明疾病的危險(xiǎn)度因暴露而增加，暴露與疾病之間為“正”關(guān)聯(lián)。OR=1 說明暴露與疾病之間為“無”關(guān)聯(lián)。OR<1 說明疾病的危險(xiǎn)度因暴露而減少，暴露與疾病之間為“負(fù)”關(guān)聯(lián)。,,第四節(jié) 資料的整理與分析,結(jié)果表明吸煙者患食管癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信范圍

55、是在2.18～3.78之間,case control study,90,匹配資料是由病例與對(duì)照結(jié)合成對(duì)子，分析結(jié)果時(shí)不應(yīng)把對(duì)子拆開分析 先將資料列成表5-4的格式 注意表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d是病例與對(duì)照配成對(duì)的對(duì)子數(shù),第四節(jié) 資料的整理與分析,三、1:1配對(duì)資料的分析,第四節(jié) 資料的整理與分析,食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙與發(fā)病有關(guān)，男性的資料歸納成表5-6,第四節(jié) 資料的整理與分析,χ2=11.28,

56、OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的4.3倍 OR95%可信限,case control study,93,按飲酒與食管癌的關(guān)系列表計(jì)算 χ2=31.9, OR=2.29,可見飲酒與食管癌有聯(lián)系。而從一般的生活習(xí)慣推論，飲酒與吸煙的關(guān)系密切。因此，飲酒是否真的與食管癌有關(guān)系呢？,第四節(jié) 資料的整理與分析,四、混雜因素作用的估計(jì)與分層分析,??？,按飲酒與否分層 計(jì)算OR值,第四節(jié) 資料的整理與分析,飲

57、酒者中吸煙的OR(2.98)稍高于不分層OR(2.87) 不飲酒者中吸煙的OR(1.67)卻低得很多表明飲酒是混雜因素，飲酒似可加強(qiáng)吸煙的作用。,,計(jì)算合并OR與χ2值 公式（M-H法）： 合并 合并,第四節(jié) 資料的整理與分析,第四節(jié) 資料的整理與分析,=37.74,=2.42,經(jīng)飲酒分層調(diào)整后，吸煙的χ2與OR（即合并χ2與合并OR）雖較未調(diào)整的χ2 (55.5)與OR(2.87)為低，但仍有一定強(qiáng)度與

58、統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。 吸煙與食管癌之間有顯著的關(guān)聯(lián) 飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素，似能加強(qiáng)吸煙的作用,2,M-H,表5-6 分層計(jì)算結(jié)果整理表,case control study,97,第四節(jié) 資料的整理與分析,五、分級(jí)暴露資料的分析,表 病例對(duì)照研究分級(jí)資料整理表,case control study,98,case control study,99,?2（卡方）趨勢(shì)檢驗(yàn),,,,,,,case control

59、 study,100,誤 差（error） 科研設(shè)計(jì)、實(shí)施及分析過程中產(chǎn)生的各種誤差，可能導(dǎo)致研究結(jié)果不能真實(shí)地、精確地反映實(shí)際正確的結(jié)果。誤差是指對(duì)事物某一特征的度量值偏離真實(shí)值的部分，即測(cè)定值與真實(shí)值之差。誤差有兩類：隨機(jī)誤差（random error）系統(tǒng)誤差（systematic error）或稱偏倚。,第五節(jié) 常見偏倚及其控制,case control study,101,隨機(jī)誤差（random erro

60、r）,廣義：泛指因機(jī)遇不同估計(jì)總體參數(shù)時(shí)所產(chǎn)生的誤差，機(jī)遇既可以指選擇的機(jī)遇，也可以指時(shí)間的機(jī)遇。狹義：指隨機(jī)抽樣所得均值對(duì)總體均值的誤差。抽樣誤差指隨機(jī)抽樣所得均值對(duì)總體均值的誤差，它由總體中個(gè)體的變異引起，其大小決定于研究設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)。抽樣誤差無一定方向，可以相互抵消，并可通過改進(jìn)抽樣技術(shù)加以控制，但不可能完全避免。因此在資料分析階段，必須用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算抽樣誤差的大小。,case control study,1

61、02,偏 倚（bias),偏倚是指在調(diào)查研究設(shè)計(jì)或?qū)嵤╇A段，由于某種或某些因素的影響，使得研究或推論的結(jié)果與真實(shí)的情況存在系統(tǒng)誤差，或指在研究或推論過程中所獲得的結(jié)果系統(tǒng)地偏離其真實(shí)值，屬于系統(tǒng)誤差。偏倚造成的結(jié)果與真值間的差異，具有方向性，它可以發(fā)生在高于真值的方向，也可發(fā)生在低于真值的方向。在理論上偏倚是可以消除的,case control study,103,一、病例對(duì)照研究中常見偏倚的種類 選擇偏倚（selectio

62、n bias）產(chǎn)生原因 選擇的研究對(duì)象不能代表總體人群最常見偏倚 伯克森偏倚（Berkson’s bias) 現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚（prevalence-incidence bias） 無應(yīng)答偏倚和志愿者偏倚（nono-respondent bias and volunteer bias）,第五節(jié) 常見偏倚及其控制,case control study,104,表1 人群惡性黑素瘤、

63、骨折兩病及高血脂的人群分布 惡性黑素瘤、骨折入院率分別為60%、25%，同時(shí)伴有高血脂者的入院率為40%。表2 來自醫(yī)院惡性黑素瘤和骨折兩病及高血脂的病例分布,case control study,105,現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚,例如，F(xiàn)riedman等人用血清高膽固醇水平與冠心病關(guān)聯(lián)的實(shí)例說明了此種情況的現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚，結(jié)果顯示，高膽固醇者與低膽固醇者相比，隊(duì)列研究患冠心病的相對(duì)危險(xiǎn)度

64、（RR）為2.4；而在同一人群中進(jìn)行的病例對(duì)照研究中比值比（OR）為1.16。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，隊(duì)列研究中，冠心病新發(fā)病例中，高膽固醇者占42.3%。而病例對(duì)照研究中，冠心病現(xiàn)患病例中，高膽固醇者只占25.1%，表明冠心病的存活病例已經(jīng)改變了患病前的生活習(xí)慣，因此病例對(duì)照研究所獲得的高膽固醇水平與冠心病無明顯關(guān)聯(lián)的結(jié)論是不真實(shí)的。,case control study,106,控制,在病例對(duì)照研究中盡可能的選取新發(fā)病例作為病例組。,cas

65、e control study,107,檢出征候偏倚,是指某因素與某疾病雖無關(guān)聯(lián)，但因暴露于該因素可引發(fā)該病的某些癥狀或體征，具有該癥狀或體征的患者急于求醫(yī)，結(jié)果接受檢查的機(jī)會(huì)增加，使其中患該病的病人提早確診，檢出率被人為地提高了，如果入選病例中早期病例較多的話，則暴露比例必然被虛假的增高，以致得出該因素與該病相關(guān)的錯(cuò)誤結(jié)論。,例如，1975年Ziel等人進(jìn)行病例對(duì)照研究探討服用雌激素與發(fā)生子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)聯(lián)。研究者從美國某州的110

66、萬婦女的調(diào)查結(jié)果得出兩者之間存在著高度關(guān)聯(lián)的結(jié)論，即服用雌激素是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素。但1979年，Horwitz等指出這是由檢出征候偏倚導(dǎo)致的虛假聯(lián)系。他們指出，服用雌激素會(huì)刺激子宮內(nèi)膜增生，易發(fā)生子宮出血，因而無癥狀子宮內(nèi)膜癌患者因服用雌激素出現(xiàn)子宮出血到醫(yī)院就診接受檢查的機(jī)會(huì)增加，使早期子宮內(nèi)膜癌患者在檢查子宮出血的過程中被發(fā)現(xiàn)。而那些雖然患子宮內(nèi)膜癌，但從未服用過雌激素的患者，因無子宮出血的癥狀而未能及時(shí)就診接受檢查，其被診斷

67、的機(jī)會(huì)就很少。由此，子宮內(nèi)膜癌病例中服用雌激素的危險(xiǎn)關(guān)聯(lián)被人為夸大。,case control study,109,控制,選取早、中、晚期不同程度的病例。,case control study,110,盡量合理地選擇病例與對(duì)照盡可能地從多家(類)醫(yī)院選擇病例與對(duì)照,第五節(jié) 常見偏倚及其控制,選擇偏倚的控制,case control study,111,種類：回憶偏倚調(diào)查偏倚控制：,第五節(jié) 常見偏倚及其控制,信息偏倚（inform

68、ation bias）,混雜偏倚（confounding bias）控制,第五節(jié) 常見偏倚及其控制,,case control study,113,,設(shè)計(jì)階段,強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì) 限制（restriction）匹配（matching）隨機(jī)化（randomization）,case control study,114,實(shí)施階段,盲法（blinding或masking） 進(jìn)行質(zhì)控,case control study,115,