分子靶向治療在食管癌中十年的進步

1、腫瘤靶向藥物在食管癌治療的進步作用,,男性發(fā)病率高于女性，東歐國家男女發(fā)病率比為7:1。,中國高發(fā)區(qū)的發(fā)病率比非洲西部低發(fā)區(qū)高出20倍。,早期診斷困難，5年生存率在10%-25% 。世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率和死亡率分居第九、第八位；中國分居第五、第四位。,組織學(xué)類型也存在顯著差異。美國和西歐人群以腺癌為主，占70%；中國以鱗癌居多，占90%以上 。,食管癌概況,1.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostic

2、s and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010Sep;117(9):427-4312. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-1083. 2014年NCCN食管癌

3、診療指南4. 中國食管癌規(guī)范化診療指南,我國食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率及死亡率,References 5. 中國部分市縣1998~2002年食管癌發(fā)病與死亡。中國腫瘤 20;16(3):142-146,我國食管癌高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性[5]。,WHO統(tǒng)計資料顯示， 2014年全世界80億人口中新發(fā)食管癌病例48.2萬例，發(fā)病率為7.0/10萬；死亡40.7萬例，死亡率5.8/10萬。,我國食管癌

4、發(fā)病地區(qū)差異很大，高發(fā)區(qū)主要分布在太行山地區(qū)的河南林州、河北磁縣和涉縣、山西陽城等，此外四川鹽亭、山東肥城、江蘇淮安等地區(qū)發(fā)病率也較高。,,病 理,,食管分段,(1).解剖分段 頸段（5cm ） 食管入口-------胸骨切跡 胸段（18cm） 胸骨切跡------膈裂孔處 上胸段 胸骨切跡-------主動脈弓上緣 中胸段 主動脈

5、上緣------肺下靜脈 下胸段 肺下靜脈---------膈裂孔 腹段（2cm） 膈裂孔----------賁門,好發(fā)部位及發(fā)病率,,,病理分型及發(fā)病率,,,擴散和轉(zhuǎn)移,1.直接擴散,2.淋巴轉(zhuǎn)移(主要)：食管旁淋巴結(jié),氣管旁淋巴結(jié),3.血行轉(zhuǎn)移：發(fā)生晚，常見部位是肝臟、肺臟、骨骼、腎上腺等。,,,鎖骨上、頸部淋巴結(jié),,定義：針對腫瘤細胞的惡性表型分子，作用于促進腫瘤生長、存活的特

6、異性細胞受體、信號傳導(dǎo)等通道，新生血管形成和細胞周期的調(diào)節(jié)，實現(xiàn)抑制腫瘤細胞生長或促進凋亡的抗腫瘤作用。特點：特異性強，毒副作用小。 與放化療協(xié)同作用。 可能對化療及放射治療失敗的病人有效。 具有細胞調(diào)節(jié)和穩(wěn)定性作用。 不同靶點的新藥合用可產(chǎn)生抗癌協(xié)同作用。,分子靶向治療,食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ),K-RAS野生型：90～95% EGFR過 表達：50%-80%

7、 VEGF過 表達：30%-60% COX-2過表達：50%-80% HER-2過表達：10%-25% BRAF 突變：<5% EGFR 突變：<5% CMET: <10%,食管癌的靶向藥物,EGFR 抑制劑 抗EGFR 單抗 Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 Gefitini

8、b、Erlotinib、 抗HER-2單抗/酪氨酸激酶抑制劑 Trastuzumab 、LapatinibVEGF抑制劑 抗VEGF單抗 Bevacizumab VEGF酪氨酸激酶抑制劑 Sunitinib、Sorafenib、其它分子靶向藥物 mTOR激酶抑制劑 Everolimus 、Temsirolimus 環(huán)氧化酶-2抑制劑 celecoxib

9、 泛素－蛋白酶體抑制劑 Bortezomib； IGFR-1激酶抑制劑,抗表皮生長因子受體抗體的臨床試驗匯總,臨床試驗的結(jié)果令人舞： 有 效 率：40～70%， 中位生存：9～17個月， 毒副反應(yīng)： 3～4級的中性粒細胞減少6～46%， 腹瀉4～33%， 皮膚毒性反應(yīng)6～24%， 西妥昔單抗的過敏反應(yīng)<5%。,臨床試驗結(jié)果提示：西妥昔單抗的療效與EGFR陽

10、性表達之間關(guān)系仍然不清楚。而在FOLFIRI 方案聯(lián)合西妥昔單抗入組條件是EGFR陽性，陽性程度與療效無關(guān)。 西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案也沒有顯示EGFR陽性與應(yīng)用西妥昔單抗的獲益有關(guān)。,轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌的隨機對照II期臨床試驗（德國）,方案：5-FU/cisplatin +/_ cetuximab Pts: 62例病人，結(jié)果: C

11、R M OS OSFu/DDp/cetuxi 19 5.7 mo 9.5 mo Fu/DDp 13 3.6 mo 5.5 mo結(jié)論：化療聯(lián)合西妥昔單抗至少在食管鱗狀細胞癌中 可能獲益。,,,,EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗,一項《吉非替尼聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌》的臨床 研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，3年

12、生存率提高到40%，而原放化療方案的毒性并沒有增加。 二項《吉非替尼、厄洛替尼在一線或二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌》臨床試驗并沒有顯示良好療效，但似乎在鱗癌、EGFR過表達的病例的治療效果有較明顯的優(yōu)勢。 毒副反應(yīng)主要是1～2及皮疹、腹瀉。,曲妥珠單抗臨床試驗,多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究（TOGA),Pts: 從3807例患者中篩選入組了594例HER-2免疫組化 +++或FISH陽性患者，包

13、括：胃食管連接部和胃腺 癌患者。試驗：聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗+順鉑+5-FU/卡培他濱） 單純化療組共進行6周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應(yīng) 用至疾病進展。 中位隨訪時間：17.1個月。,,結(jié)果: M OS OS 聯(lián)合治療組 13.5 mo 47.3%

14、單純治療組 11.1 mo 34.5% 統(tǒng) 計 學(xué) 0.0048 0.0017討論：在個體化治療層面開啟了食管及胃癌靶向治療的 新篇章。 這一結(jié)果將使部分HER-2高表達的患者有了更佳 的選擇。,目前拉帕替尼進行的 3個臨床試驗顯示了令人沮喪的結(jié)果，無論是一線還是二線治療晚期食管癌，有效率<10%。 LOGIC三期臨

15、床試驗正在進行：針對Her-2過表達的食管胃結(jié)合部癌的一線治療，方案采用卡培他濱/奧沙利鉑+/-拉帕替尼，結(jié)果令人期待。,靶向治療,Bevacizumab貝伐單抗(Avastin)為基因工程重組人源化抗VFGF單克隆抗體，主要通過抑制VEGF發(fā)揮作用。2004年本品在美國獲準上市，是第一種抗腫瘤血管生成作用的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌中聯(lián)合化療作為一線藥物。,貝伐單抗臨床試驗,貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)是

16、重組的人源化單克隆抗體。2004年獲得FDA的批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。 術(shù)前放化療+貝伐單抗并沒有增加手術(shù)出血的風(fēng)險，但同時也沒有提高療效。 貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管癌結(jié)果令人鼓舞，有效率59%～67%，而二線治療有效率僅有24%。,舒尼替尼作為二線治療晚期食管癌的一項多中心Ⅱ期臨床試驗，共入組42例，PR 2例，SD 15例,中位生存期12.7月，毒性主要為皮疹、腹瀉、手足