肌無力

1、重 癥 肌 無 力,1672英國物理學(xué)家Thomas Willis描述這樣一群人具有”肌疲勞現(xiàn)象”。,1895正式命名為Myasthenia Gravis 。(嚴(yán)重的肌無力) 1901年，德國神經(jīng)病學(xué)家Hermann Oppenheim 首次提出MG與胸腺異常相關(guān)。,1934年Mary Walker提出使用膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明治療MG。1937年Blalock 首次提出切除胸腺治療MG。,1960年Simpson and N

2、astuck提出MG為自身免疫性疾病。,概 述,概 述,臨床特征,部分&全身骨骼肌易疲勞, 呈波動性 肌無力特點(diǎn): 活動后加重, 休息后減輕, 晨輕暮重,流行病學(xué)資料,發(fā)病率為20-40/10萬，我國患此病的人數(shù)約為70萬。MG可發(fā)生于任何年齡。 25％病人于21歲前起病。發(fā)病高峰，女為20～30歲，男為50～70歲。在40歲以下患者中，女性發(fā)病率高，男女比例為7：3，50歲以上患者中，男性比例增高，

3、男女比例約為3：230%重癥型，累及呼吸肌,概 述,概 述,神經(jīng)-肌肉接頭處 (Neuromuscular junction) — 定位 發(fā)生傳遞障礙的 (transmission disfunction) 獲得性 (acquired) 自身免疫病 (Autoimmune disease) —定性,神經(jīng)肌肉接頭,,MG重癥肌無力是一種神經(jīng)-肌肉

4、接頭處突觸后膜乙酰膽堿受體減少而出現(xiàn)傳遞障礙的自身免疫性疾病。,,概 述,MG是T細(xì)胞依賴的、抗乙酰膽堿受體、抗體介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴性、補(bǔ)體參與的的一種自身免疫性疾病。,,概 述,一、MG 是橫紋肌突觸后膜nAchR參與的自體免疫性疾病 抗乙酰膽堿受體抗體(nAchR-Ab)的作用下,乙酰膽堿受體的數(shù)量減少,敏感性下降。50-60年代: 胸腺素增高抑制乙酰膽堿合成。60年代以來: 提出自體免疫學(xué)說。 73年建立

5、電鰻魚實(shí)驗(yàn):將純化的電鰻魚的煙堿型乙酰膽堿受體(nAchR)免疫動物建立重癥肌無力模型,并以此測出重癥肌無力病人血清中抗乙酰膽堿受體抗體。,MG 病因研究,,MG 病因研究,二、重癥肌無力是T細(xì)胞依賴的自體免疫疾病 重癥肌無力患者周圍血中存在高度優(yōu)勢的nAchR特異性T淋巴細(xì)胞。 研究發(fā)現(xiàn)AchR抗體的產(chǎn)生由于胸腺組織中自身反應(yīng)性T細(xì)胞的異常活化和增殖 ，進(jìn)一步激活B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生抗體。 80%重癥肌無力病人伴有

6、胸腺異常。 33%-75%胸腺瘤病例有重癥肌無力現(xiàn)象,MG 病因研究,,MG 病因研究,三、遺傳基因在自體免疫發(fā)生過程起重要作用,MG患者親屬的發(fā)病危險度為2% ～4%, 顯著高于普通人群的患病率。提示遺傳因素在MG的發(fā)病過程中起重要作用。,A 目前認(rèn)為人類白細(xì)胞共同抗原HLA -Ⅰ類及HLA -Ⅱ類基因位點(diǎn)對易感性起主要作用 1 9 7 2 年P(guān)irskanen 等最初發(fā)現(xiàn)HLA -Ⅰ類等位基因( B 8 和A1

7、 ) 與MG有關(guān)。目前的研究表明HLA -A1 B 8 DR 3 是MG的主要遺傳表型, 遺傳因素的影響在伴發(fā)胸腺瘤的患者中更為明顯。 有研究報道過, 中國MG的發(fā)病可能有關(guān)的Ⅱ類等位基因有HLA -DRB 1* 0 9 0 1 / 1 3 0 1 / 0 4 0 1 這三個基因。,B 編碼乙酰膽堿受體α亞單位的CHRNA1 基因與MG 編碼AChRα亞單位的是CHRNA1 基因, 它影響MG遺傳易感性,MG 病因研究,三

8、、遺傳基因在自體免疫發(fā)生過程起重要作用,C 編碼膽堿酯酶的基因與MG Dori 等提出通過抑制AChE基因表達(dá)的mRNA 治療神經(jīng)肌肉疾病, Monarsen 的藥物，一種AchE 靶位的抗過敏原, 可以選擇性破壞AChE-mRNA。發(fā)現(xiàn)給大鼠口服Monarsen , 提高了肌肉活動電壓、速度和時間。,D 編碼骨骼肌特異性的酪氨酸激酶（MuSK) 與MG Chevessier等報道過一例罕見的先天型MG。該病例研

9、究分析是由于編譯突觸后膜的MuSK變異而引起的MG。,MG 病因研究,用AChR刺激MG病人周圍血淋巴細(xì)胞的淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，結(jié)果提示MG病人體內(nèi)有針對AChR的特異性細(xì)胞免疫。MG病人周圍血淋巴細(xì)胞亞群有變化，用提純的特殊淋巴細(xì)胞亞群，可行MG的被動轉(zhuǎn)移。說明細(xì)胞免疫確參與MG的發(fā)病機(jī)理。 MG病人血中總補(bǔ)體量減少與MG病情惡化有關(guān)；MG病人與EAMG動物NMJ處突觸后膜上有補(bǔ)體沉積。這些提示補(bǔ)體與MG有關(guān)。若把ACh

10、RAb輸入補(bǔ)體耗盡了的實(shí)驗(yàn)動物，則不能致EAMG的被動轉(zhuǎn)移。這提示補(bǔ)體也參與MG的發(fā)病機(jī)理。,四、細(xì)胞免疫、補(bǔ)體參與MG發(fā)病過程,MG 病因研究,近幾年關(guān)于MG病因研究無明顯突破，處于平臺期，基礎(chǔ)研究重點(diǎn)放在自身抗體、免疫耐受研究上。,有關(guān)MG體內(nèi)AchRAb是如何產(chǎn)生的及其產(chǎn)生除胸腺外是否還存在其他部位？,AchRAb陰性患者，MG發(fā)生的病因如何？其他相關(guān)抗體參與MG的病理生理過程如何?MuSK、 Ryanodine受體如何參與MG的

11、發(fā)病過程？,四、病因研究尚待解決的問題,MG 病因研究,,,,正常,MG,發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制,1. 首發(fā)癥狀 眼外肌無力,上瞼下垂(ptosis)斜視&復(fù)視(diplopia)眼球運(yùn)動受限瞳孔括約肌不受累,MG典型臨床特點(diǎn): 肌無力呈斑片狀分布,臨床表現(xiàn),皺紋減少, 表情困難, 閉眼&示齒無力,連續(xù)咀嚼困難, 進(jìn)食經(jīng)常中斷,轉(zhuǎn)頸、抬頭困難,2. 臨床特征,>90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,

12、延髓肌受累,頸肌受累,飲水嗆, 吞咽困難, 聲音嘶啞&鼻音,,,,,臨床表現(xiàn),肢體無力, 上肢重于下肢, 近端重于遠(yuǎn)端呼吸肌、膈肌受累, 出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難偶有心肌受累，可突然死亡呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導(dǎo)致死亡,嚴(yán)重時出現(xiàn),平滑肌&膀胱括約肌一般不受累,臨床表現(xiàn),奎寧, 奎尼丁, 普魯卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英鈉, 鋰鹽, 四環(huán)素&氨基糖甙類抗生素可加重癥狀,感染\妊娠\月經(jīng)前

13、常, 精神創(chuàng)傷, 過度疲勞,避免使用的藥物,病情加重原因&誘因,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),受累肌易疲勞: 持續(xù)活動導(dǎo)致暫時性肌無力加重, 短期休息后好轉(zhuǎn)是MG特征性表現(xiàn),3. 臨床檢查,疲勞試驗(yàn): 持續(xù)向上凝視2min, 上瞼下垂可加重, 短暫休息后肌力改善,受累肌無力不符合任一神經(jīng)\神經(jīng)根&中樞神 經(jīng)系統(tǒng)病變分布,進(jìn)展性病例受累肌可輕度肌萎縮, 感覺正常, 通常 無反射改變,,患者急驟發(fā)生延髓肌&

14、呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力, 以致不能維持換氣功能, 稱為危象. 是MG常見的致死原因,4. 危象(Crisis),肺部感染&手術(shù)(胸腺切除術(shù))可誘發(fā)危象,情緒波動&系統(tǒng)性疾病可加重癥狀,臨床表現(xiàn),膽堿能危象 (Cholinergic crisis),肌無力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Irritabillitic crisis),4. 危象(Crisis),臨床表現(xiàn),Ⅰ型：單純眼肌型，始終

15、眼外肌受累。激素等治療反應(yīng)佳，預(yù)后佳。 Ⅱ型：輕、中度全身型，有四肢受累。早期治療反應(yīng)好，預(yù)后好。 Ⅱa型：四肢受累較輕，無球部受累； Ⅱb：四肢受累較重，有球部受累。 Ⅲ型： 急性進(jìn)展型，病程短于半年發(fā)展至延髓、肢帶、軀干及呼吸 肌的嚴(yán)重肌無力。治療反應(yīng)較差，預(yù)后較差。 Ⅳ型：晚發(fā)重度全身型，病程長于半年，常由Ⅰ 、Ⅱa、 Ⅱb型等經(jīng)數(shù)年～數(shù)十年發(fā)展而來。治療反應(yīng)差，預(yù)后

16、差。 Ⅴ型：肌萎縮型 ，即在起病半年內(nèi)即開始肌萎縮。 少年型 ：以單純眼肌型多見先天型 ：嬰兒期發(fā)病，有家族史，屬常染色體隱性遺傳，癥狀嚴(yán)重新生兒型 ：48小時出現(xiàn)癥狀，持續(xù)數(shù)日～數(shù)周，逐步改善至痊愈,,⑴ 成人型,⑵ 兒童型,,MG 臨床分型,可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤 >40歲以上患者常見,1. 胸部X線 & CT平掃,輔助檢查,胸部CT(縱隔窗),,胸腺瘤,,約90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重復(fù)電刺激

17、 出現(xiàn)衰減反應(yīng)(神經(jīng)肌肉傳遞障礙) 眼肌型陽性率低, 故正常不能排除診斷,2. 電生理檢查,低頻波幅遞減(5HZ, 右面神經(jīng)),,輔助檢查,3. AChR-Ab測定,85%~90%的全身型, 50%~60%單純 眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗體水平可與臨床狀況不平行,輔助檢查,1. 診斷,根據(jù)病變主要侵犯骨骼肌癥狀的波動性晨輕暮重特點(diǎn)服用抗膽堿酯酶藥物有效等通常可確

18、診,診斷,可疑病例可通過下述檢查確診,重復(fù)活動后受累肌肉肌無力明顯加重,AChR-Ab滴度測定,,,診斷,AChR-Ab增高敏感性88%, 特異性99%但正常不能排除診斷,疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn)),診斷,疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn)),重復(fù)活動后受累肌肉 肌無力明顯加重,診斷,新斯的明1~2mg肌注, 20min 肌力改善約持續(xù)2h, 為(+),①新斯的明(neostigmine)試驗(yàn),注射前,注射后,阿托品0.

19、4mg肌注可拮抗流涎增多、腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應(yīng),抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn),診斷,騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s內(nèi)i.v注射8mg 30s內(nèi)肌力改善, 持續(xù)約5min為(+),抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn),②騰喜龍(tensilon)試驗(yàn),診斷,MG 輔助檢查,,A: 新斯的明實(shí)驗(yàn)： (1)試驗(yàn)用藥：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.0－1.5mg，兒童劑量酌減。為消除其M－

20、膽堿系副作用，可同時注射阿托品0.5－1.0mg。 (2)記錄方法：按患者受累肌群作多項觀察。每項指標(biāo)在用及用藥后每10分鐘測定一次，每10分鐘記錄一次該時與用藥前數(shù)據(jù)的差值。試驗(yàn)結(jié)束后，每項求出注射后6次記錄值的均值。陽性率：眼肌型MG 80%，全身型MG為95%。假陽性可見于腦干腫瘤。B：騰喜龍實(shí)驗(yàn)： (1)實(shí)驗(yàn)方法：騰喜龍（每安瓿含10mg），先靜脈注射2mg；若無不良反應(yīng)，則于30秒內(nèi)將剩余8mg注入。

21、 (2)結(jié)果判斷：若為肌無力危象，則呼吸機(jī)無力于0.5－1分鐘內(nèi)好轉(zhuǎn)，4－5分鐘后又復(fù)無力。若為膽堿能危象，則會有暫時性加重伴肌束震顫。若為反拗性危象，則無反應(yīng)。,用低頻(≤5Hz)&高頻(10Hz以上)重復(fù)刺激 尺神經(jīng)、腋神經(jīng)&面神經(jīng) 如動作電位波幅遞減10%以上為(+), MG(+)率 約80% 應(yīng)停用抗膽堿酯酶藥24h后檢查, 否則可假陰性,神經(jīng)重復(fù)電刺激檢查,診斷,(1) MG與Lam

22、bert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點(diǎn),鑒別診斷,Lambert-Eaton肌無力綜合征（Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome，LEMS）又稱肌無力綜合征，是一種累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸前膜的自身免疫性疾病。致病的自身抗體直接抑制了神經(jīng)末梢突觸前的壓力門控鈣通道（VGCC）從而導(dǎo)致了LEMS肌無力癥狀。半數(shù)LEMS患者與腫瘤相關(guān)，,明確的病史 新斯的明&騰喜龍也可改善癥狀,(2) 肉毒桿菌&

23、;有機(jī)磷中毒\蛇咬傷引起NMJ傳遞障礙,鑒別診斷,(3) 其他肌無力,肌萎縮側(cè)索硬化 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良 延髓麻痹、甲亢&神經(jīng)癥引起,膽堿酯酶抑制劑： 新斯的明、吡啶斯的明、酶抑寧等。以吡啶斯的明最常用，副作用較小。30-60mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。對心率過慢，心律不齊，機(jī)械性腸梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。 副反應(yīng)包括：常見的有腹瀉、惡心、嘔吐、胃痙攣、汗

24、及唾液增多等。較少見的有尿頻、縮瞳、肌張力增高等。接受大劑量治療的重癥肌無力病人，常出現(xiàn)精神異常。,抗膽堿酯酶藥,治療,1. 抗膽堿酯酶藥,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根據(jù)癥狀確定個體化劑量) 吞咽困難可餐前30min服藥 晨起無力可起床前服長效溴吡斯的明80mg,少數(shù)患者可用新斯的明1~2mg, 肌肉注射,可改善癥狀, 不能影響病程,,治療,腹痛, 腹瀉, 惡心, 嘔吐

25、, 流涎, 支氣管 分泌物增多, 流淚, 瞳孔縮小&出汗等,毒蕈堿樣副作用,預(yù)先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強(qiáng)&唾液過多,,,抗膽堿酯酶藥副作用,治療,抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差, 已行胸腺切除患者適用,用藥早期肌無力可能加劇, 應(yīng)住院治療, 劑量& 療程個體化,Cushing綜合征, 高血壓, 糖尿病, 胃潰瘍,白內(nèi)障, 骨質(zhì)疏松, 戒斷綜合征等,副作用,,病因治療,2. 皮質(zhì)類固醇,,治療,①大劑

26、量潑尼松(開始60~80 mg/d) p.o, 癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔 日5~15mg/d),隔日用藥可減輕副作用, 1個月癥狀改善, 數(shù)月療效達(dá)高峰,②甲基潑尼松龍沖擊療法: 1g/d, 連用3~5d, 1~3個療程,用于反復(fù)發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解,,,2. 皮質(zhì)類固醇,治療,①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)開始,嚴(yán)重或進(jìn)展型病例胸腺切

27、除術(shù)后用抗膽堿 酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者,骨髓抑制, 易感染應(yīng)定期檢查血象&肝、腎功能, 白細(xì)胞<3?109/L停用,3.免疫抑制劑,病因治療,,治療,②驍悉(嗎替麥考酚酯 mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常遲至數(shù)月起效,選擇性抑制T & B淋巴細(xì)胞增生,3.免疫抑制劑,副作用輕微(腹瀉, 惡心, 腹痛, 發(fā)熱, 白細(xì)胞減少&a

28、mp;水腫等),,治療,療效持續(xù)數(shù)日&數(shù)月, 安全, 費(fèi)用昂貴,暫時改善病情急驟惡化&肌無力危象患者癥狀,胸腺切除術(shù)前處理, 避免&改善術(shù)后呼吸危象,4. 血漿置換,病因治療,,治療,劑量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 連用3~5d用于各種類型危象, 較血漿置換簡單易行副作用: 頭痛, 感冒樣癥狀, 1~2d可緩解,5. 免疫球蛋白,病因治療,,治療,<60歲MG患者 全身型MG(包括老年患

29、者) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴復(fù)視 約80%無胸腺瘤患者術(shù)后癥狀可緩解,6. 胸腺切除,病因治療,,癥狀嚴(yán)重患者一般不宜胸腺切除,可改善&緩解癥狀, 療效常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn),治療,抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染或大手術(shù)(包括胸腺切除術(shù))后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構(gòu)音障礙或吞咽困難患者易吸入 口腔分泌物導(dǎo)致危象,肌無力危象,最常見（約1%MG患者出現(xiàn)）騰喜龍試驗(yàn)可證實(shí),維持呼吸功能, 預(yù)防感染, 至患者從危象中恢

30、復(fù),,7. 危象的處理,治 療,出現(xiàn)肌束震顫或毒蕈堿樣反應(yīng) 可伴蒼白, 多汗, 惡心, 嘔吐, 流涎, 腹絞痛 或瞳孔縮小,膽堿能危象,立即停用抗膽堿酯酶藥待藥物排出后重新調(diào)整劑量或改用其他療法,,7. 危象的處理,抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效或加重,治 療,騰喜龍試驗(yàn)無反應(yīng),反拗危象,停用抗膽堿酯酶藥, 輸液維持或改用其他療法,,7. 危象的處理,抗膽堿酯酶藥不敏感所致,治 療,指由于對抗膽堿酯酶藥物不敏感而出現(xiàn)的嚴(yán)重