帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥

1、帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥引言—在接受左旋多巴治療5年的患者中有多達(dá)50%的患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)(motfluctuationsMF)和異動(dòng)癥[1]。這些癥狀在起病早的(例如，起病年齡小于50歲)帕金森病(ParkinsondiseasePD)患者中尤其常見；并且這些癥狀僅見于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病藥物不會(huì)產(chǎn)生癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。(參見“帕金森病的藥物治療”)在左旋多巴治療的早期階段患者通

2、常對(duì)藥物反應(yīng)良好。然而，隨著疾病進(jìn)展，左旋多巴的效果在每劑用藥后約4小時(shí)開始減退，導(dǎo)致患者預(yù)知需要下次劑量用藥。該現(xiàn)象可能由一個(gè)觀察結(jié)果來解釋，即在病程早期多巴胺神經(jīng)末梢還能夠儲(chǔ)存和釋放多巴胺，隨著疾病進(jìn)一步進(jìn)展和多巴胺神經(jīng)末梢變性增加，基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺濃度更加依賴于血漿左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期為90分鐘，同時(shí)腸道對(duì)左旋多巴的吸收常常無法預(yù)測(cè)，造成左旋多巴血漿水平可能出現(xiàn)不規(guī)律的波動(dòng)。MF為“開”期與“關(guān)”期間的變動(dòng)?！伴_

3、”期患者對(duì)藥物反應(yīng)良好；“關(guān)”期患者則又出現(xiàn)基礎(chǔ)帕金森綜合征的癥狀。異動(dòng)癥表現(xiàn)為異常的不自主運(yùn)動(dòng)，一般表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作或肌張力障礙性癥狀，更嚴(yán)重時(shí)可能表現(xiàn)為投擲樣或肌陣攣性動(dòng)作。異動(dòng)癥通常在患者“開”期時(shí)出現(xiàn)，可能偶爾以痛性肌張力障礙的形式出現(xiàn)在患者的“關(guān)”期，尤其在晨醒時(shí)，此時(shí)由于整夜沒有服藥，服藥間隔時(shí)間過長(zhǎng)，造成戒斷反應(yīng)，出現(xiàn)了足肌張力障礙性內(nèi)旋(通常在帕金森病癥狀較重的一側(cè))。本專題將討論晚期PD患者出現(xiàn)MF的藥物治療。PD的一

4、般治療方法將單獨(dú)討論。(參見“帕金森病的藥物治療”)手術(shù)是晚期PD患者的另一種治療選擇，因?yàn)閷?duì)有晚期典型的PD伴MF的特定患者，當(dāng)藥物治療無法進(jìn)一步改善癥狀時(shí)，對(duì)丘腦底核或蒼白球的雙側(cè)深部腦刺激似乎能改善患者的運(yùn)動(dòng)功能。晚期PD患者的手術(shù)治療將在別處討論。(參見“帕金森病的外科治療”)療效減退現(xiàn)象—晚期PD患者在服用一劑左旋多巴后不到4小時(shí)就開始感覺到療效減退或劑末效應(yīng)。改變左旋多巴給藥—如果患者用藥劑量相對(duì)較小且沒有副作用，最初可通過

5、增加左旋多巴的劑量來治療患者的療效減退[2]。然而，加大藥物劑量常會(huì)加重副作用，卻不會(huì)有效地增加藥物劑量的持續(xù)作用時(shí)間。通常來說，縮短用藥間隔同時(shí)每次服用較低劑量的藥物是一種更有效的方法。然而常常很難精確地逐漸調(diào)整藥物劑量；并且一些患者開始出現(xiàn)“全或無”反應(yīng)，因此每次服用的較低劑量導(dǎo)致患者沒有明顯的臨床反應(yīng)。這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是因?yàn)樵诩膊⊥砥?，藥物反?yīng)所需的閾值高于疾病早期。當(dāng)采用片劑難以調(diào)整給藥劑量和給藥間隔時(shí)，則偶爾會(huì)給予患者液體息寧(

6、卡比多巴左旋多巴)。然而，這種方法通常不實(shí)用，因?yàn)橄幉蝗苡谒?，而且目前沒有商品化的液體息寧制劑可供使用?，F(xiàn)已有液體息寧每日供應(yīng)的制備說明，但這種方法最好留給專業(yè)人士使用[3]。如果可獲得左旋多巴卡比多巴凝膠輸注液，可通過經(jīng)皮胃空腸造瘺置管泵給予該藥物來取代口服左旋多巴卡比多巴，以縮短“關(guān)”期。一項(xiàng)為期12周的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為該做法提供了支持，該試驗(yàn)納入了71例晚期PD患者[4]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與間斷給予口服左旋多巴卡比多巴速釋劑相比，持

7、續(xù)輸注左旋多巴卡比多巴凝膠引起了運(yùn)動(dòng)癥狀“關(guān)”期平均時(shí)間(4.0vs2.1小時(shí))以及無令人困擾異動(dòng)癥的“開”期平均時(shí)間(4.1vs2.2小時(shí))改善顯著更多。該方法的缺點(diǎn)包括需要手術(shù)經(jīng)皮置管以及該置管的相關(guān)不良事件。左旋多巴持續(xù)釋放(sustainedreleaseSR)劑型(如息寧控釋片)可能有助于療效減退現(xiàn)象的早期階段，并且可能使左旋多巴的效力持續(xù)時(shí)間在一整天中額外增加多達(dá)90分鐘[5]。但這些藥物最常見的副作用是由多巴胺能刺激增強(qiáng)引

8、起的，包括異動(dòng)癥、精神癥狀(主要是視幻覺)、惡心、腹瀉以及直立性低血壓。這些不良反應(yīng)通過加用托卡朋或恩他卡朋之前或之后減少左旋多巴的劑量而得到處理。這兩種藥物也可能導(dǎo)致尿液變成褐黃色。在臨床試驗(yàn)中，在1%3%服用托卡朋的受試者中出現(xiàn)短暫的、無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶[谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartateaminotransferaseAST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AlaninetransaminaseALT)]升高[30]。據(jù)報(bào)道有3例使用托卡朋的患者死于肝毒性

9、，導(dǎo)致托卡朋從加拿大和歐洲退市[30]，但是目前在美國(guó)托卡朋仍可用，推薦其應(yīng)用于治療MF，但僅限于其他方法無效時(shí)，并且在治療的最初6個(gè)月要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ALT和AST水平。至今，恩他卡朋沒有發(fā)現(xiàn)與肝臟毒性相關(guān)。在服用托卡朋治療時(shí)，必須采用肝功能檢查(liverfunctiontestsLFTs)監(jiān)測(cè)肝酶：首先在基線時(shí)監(jiān)測(cè)1次，然后在托卡朋治療的第一年每2周監(jiān)測(cè)1次，在接下來的6個(gè)月每4周監(jiān)測(cè)1次，此后每8周監(jiān)測(cè)1次。如果托卡朋的劑量增加到20

10、0mg，一日3次，則LFT監(jiān)測(cè)應(yīng)該重新以先前的頻率進(jìn)行。如果ALT或AST超過正常上限，或者如果臨床癥狀或體征提示出現(xiàn)肝衰竭，則應(yīng)停用托卡朋。MAOB抑制劑—雷沙吉蘭是一種選擇性單胺氧化酶(monoamineoxidaseMAO)B抑制劑。由于它不可逆地作用于MAOB受體，所以它對(duì)多巴胺傳遞具有潛在的長(zhǎng)期作用。隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示雷沙吉蘭似乎對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥有效[3132]。其中，一項(xiàng)為期18周的多中心LARGO(Lastingeffec

11、tinAdjuncttherapywithRasagilineGivenOncedaily)試驗(yàn)評(píng)估了687例PD患者，這些患者盡管接受了最佳的左旋多巴多巴脫羧酶治療，每日仍至少有一小時(shí)的MF[31]。這些患者被隨機(jī)分配至雷沙吉蘭(1mgd)、恩他卡朋(每劑左旋多巴加200mg恩他卡朋)或安慰劑的輔助治療。與安慰劑組相比，雷沙吉蘭和恩他卡朋都使平均每日“關(guān)”期時(shí)間(主要結(jié)局指標(biāo))減少了大約1小時(shí)，并且都增加了每日無令人困擾異動(dòng)癥的“開”

12、期時(shí)間。雷沙吉蘭的有益作用與年齡(70歲vs≥70歲)無關(guān)，與是否同時(shí)輔助服用多巴胺激動(dòng)劑無關(guān)。在這些研究中，雷沙吉蘭的耐受性很好[3132]。在LARGO試驗(yàn)中，雷沙吉蘭組的多巴胺能不良事件的發(fā)生率與恩他卡朋組和安慰劑組相近[31]。司來吉蘭是另一種選擇性MAOB抑制劑。與雷沙吉蘭不同，司來吉蘭被代謝為苯丙胺衍生物。盡管司來吉蘭可能延長(zhǎng)左旋多巴的作用，但其臨床獲益通常相對(duì)輕微[33]。一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果提示，口服司來吉蘭崩解片

13、也可能有益，但是該研究沒有報(bào)道左旋多巴劑量的改變[34]。其他策略—抗膽堿能藥物和金剛烷胺治療療效減退效應(yīng)不是很有效，并且考慮到有其他更有效的選擇，所以它們極少適用于此目的。初步研究提示，根除螺桿菌定植(大約存在于人群的一半中)可能是PD患者中增加左旋多巴吸收從而減少M(fèi)F的有用方法[3536]。但是該結(jié)果尚需要得到更大型的臨床試驗(yàn)的確證，之后才能在PD患者中推薦幽門螺桿菌常規(guī)檢測(cè)和抗生素根治。在早期研究中，伊曲茶堿(一種腺苷A2A受體拮

14、抗劑)輔助治療似乎有一定的前景[3738]，但是一項(xiàng)更大型的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)減少“關(guān)”期時(shí)間的益處很輕微[39]。已經(jīng)停止了對(duì)此藥的進(jìn)一步開發(fā)。治療“關(guān)”期的指南推薦—2006年AAN發(fā)布的循證實(shí)踐參數(shù)，對(duì)伴MF的PD患者的“關(guān)”期治療做出了如下推薦[9]：●恩他卡朋(參見上文‘COMT抑制劑’)和雷沙吉蘭(參見上文‘MAOB抑制劑’)被確定有效，應(yīng)該用于減少“關(guān)”期時(shí)間●普拉克索、羅匹尼羅(參見上文‘多巴胺激動(dòng)劑’)和托卡朋(參見上文‘C