格列美脲固體分散體及其分散片的制備工藝研究.pdf

1、糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損引起的以高血糖為特征的代謝性疾病。隨著世界人口的老齡化，糖尿病已經(jīng)成為一種常見病、多發(fā)病，由糖尿病并發(fā)癥引起的死亡人數(shù)在發(fā)達(dá)國家已是繼心腦血管疾病、癌癥之后的第3位，糖尿病的發(fā)病機(jī)制與藥物防治引起了世界各國的高度重視。Ⅱ型糖尿病的主要病因是胰島素抵抗（即對胰島素不敏感）和胰島β細(xì)胞功能缺陷（即機(jī)體胰島素分泌不足）的協(xié)同作用，常用的治療藥物有:磺脲類藥物

2、、雙胍類降糖藥、α葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑和格列奈類胰島素促分泌劑等。格列美脲是第三代磺酰脲類降糖藥，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動而未能控制的Ⅱ型糖尿病，該藥具有高效、長效、用藥量少、低血糖不良反應(yīng)較少發(fā)生等優(yōu)點(diǎn)。但其溶解度差，生物利用度低。本文創(chuàng)新性提出了格列美脲固體分散體片，通過口服給藥達(dá)到提高片劑溶出度和生物利用度的目的。
　　固體分散技術(shù)作為能夠提高難溶性藥物溶解度的方法已被廣泛研究，這種技術(shù)是將藥物與親水性載體通過加

3、熱熔化或溶解于共溶劑中，通過冷卻或蒸去溶劑等方式而得到藥物和載體的固體分散物。在固體分散物中藥物以微晶狀態(tài)或分子狀態(tài)或低共熔混合物等形式分散在載體中，主要用于增加難溶性藥物的溶出速率、提高其生物利用度，也用于減少藥物不良反應(yīng)，提高病人的順應(yīng)性和用藥水平。
　　本課題以格列美脲為模型藥物，以聚維酮(PVP k30)為載體材料，采用噴霧干燥法制備了格列美脲固體分散體，提高格列美脲分散片的溶出度;采用聯(lián)用高效崩解劑、內(nèi)加和外加工藝改善本

4、片劑的分散均勻性;連續(xù)中試放大生產(chǎn)三批，確認(rèn)處方組成的可行性和制備工藝的穩(wěn)定性;對中試產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量研究，采用FDA推薦的相似因子f2比較法對本品及同類原研上市制劑——亞莫利在水、pH1.2鹽酸溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、pH7.8磷酸鹽緩沖液四種溶出介質(zhì)中的體外溶出曲線的質(zhì)量一致性進(jìn)行評價(jià)。研究內(nèi)容主要包括:格列美脲固體分散體制備工藝和質(zhì)量研究、格列美脲分散片處方工藝和質(zhì)量研究。
　　1.格列美脲固體分散體制備工藝和質(zhì)量研究以

5、PVP k30為載體材料，二氯甲烷、無水乙醇分別為藥物和載體材料的溶劑，采用噴霧干燥法制備格列美脲固體分散體，正交試驗(yàn)確定格列美脲固體分散體的最佳處方組成和制備工藝;采用掃描電鏡(SEM)、差式掃描量熱法(DSC)、X射線衍射法、紅外光譜測定法(FTIR)對格列美脲、PVP k30、物理混合物及格列美脲固體分散體進(jìn)行物相鑒別;采用毛細(xì)管柱氣相色譜法測定格列美脲固體分散體中二氯甲烷殘留量。結(jié)果表明，載體選用PVPk30、藥物與載體比例1∶

6、4、進(jìn)液速度為10ml/min、進(jìn)風(fēng)溫度65℃，噴霧干燥法制備的白色或類白色固體即為格列美脲固體分散體。綜合SEM、DSC、XRD及FTIR分析結(jié)果可知，在格列美脲固體分散體中，格列美脲的外觀形態(tài)發(fā)生了明顯的變化，未見其晶體存在，而是以非晶形態(tài)均勻分散于PVP k30載體材料中，且格列美脲中的-C=O與-NH或PVP中的-OH可能以氫鍵結(jié)合形式形成了復(fù)合物，制成了較理想的固體分散體。采用石英毛細(xì)管柱(DB-624，30m×0.25mm)

7、，以6％氰丙基苯-94％二甲基硅氧烷為固定液，氫火焰離子化檢測器(FID)，檢測器溫度250℃，進(jìn)樣口溫度200℃;柱溫180℃，氮?dú)鉃檩d氣，流速4ml/min，測定三批樣品，其二氯甲烷殘留量均小于0.005％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于中國藥典2010年版規(guī)定的二氯甲烷殘留不得過0.06％的規(guī)定。對三批固定分散體進(jìn)行了體外溶出度的測定，溶出度有了大幅提高，固體分散體增溶效果明顯。
　　2.格列美脲固體分散體片劑制備工藝和質(zhì)量研究根據(jù)處方前期設(shè)計(jì)、

8、單因素影響試驗(yàn)結(jié)果，采用正交試驗(yàn)法確定了分散片的處方和生產(chǎn)工藝，即以微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉為稀釋劑，交聚維酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMC-Na)為崩解劑，PVPk30為黏合劑、水為潤濕劑，硬脂酸鎂為潤滑劑的生產(chǎn)處方;稀釋劑與固體分散體等量遞增的混合工藝，保證規(guī)格僅有1mg本品的均勻性，采用崩解劑聯(lián)用技術(shù)，內(nèi)加PVPP、外加CMC-Na高效崩解劑的工藝保證了本品的分散均均性。采用優(yōu)選的處方和工藝制備了格列美脲分散片，經(jīng)小試、中試、生

9、產(chǎn)放大，9批樣品均達(dá)到質(zhì)量要求，處方工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)適用性良好。
　　利用中試生產(chǎn)的三批樣品進(jìn)行了質(zhì)量研究。首先，參照美國藥典、進(jìn)口普通片標(biāo)準(zhǔn)及日本橙皮書，建立了不以有機(jī)溶劑—0.02％三羥基甲基氨基甲烷溶液而是以pH7.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)、不采用小杯而采用大杯的溶出度測定方法，并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證;采用f2因子法與原研亞莫利片在水、pH1.2鹽酸溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液及pH7.8磷酸鹽緩沖液4種不同介質(zhì)的溶出曲線進(jìn)行了比

10、較，結(jié)果表明，自制片與原研亞莫利片溶出曲線相似。對9批樣品進(jìn)行了檢測，其結(jié)果均符合規(guī)定，且批內(nèi)、批間差異性較小。
　　其次，建立分散片中有關(guān)物質(zhì)的HPLC測定方法，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性良好，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。同時(shí)還建立了HPLC法測定分散片中的格列美脲含量，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，該方法回收率良好、重復(fù)性良好，結(jié)果準(zhǔn)確可靠，并在含量測定方法的基礎(chǔ)上建立了含量均勻度測定方法。對中試及商業(yè)化放大生產(chǎn)共6批產(chǎn)品分別進(jìn)行了含量均勻度

11、的檢測，結(jié)果表明，均符合中國藥典規(guī)定的要求，證實(shí)本品制備工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品均勻。
　　最后，對連續(xù)生產(chǎn)的三批中試產(chǎn)品，采用擬上市包裝（即鋁塑泡罩+鋁箔袋+紙盒的包裝），進(jìn)行了6個月加速試驗(yàn)和9個月的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果表明，其外觀、分散均勻性、溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量均無顯著變化，均符合規(guī)定。現(xiàn)有數(shù)據(jù)說明我們采用的工藝、包材等能保證該產(chǎn)品具備緩解固體分散體老化的能力，可以保障其在一定時(shí)間內(nèi)的相對穩(wěn)定性。
　　結(jié)論:采用固體分散體技