吲哚美辛無定型態(tài)固體分散體的制備及評價.pdf

1、非甾體抗炎藥吲哚美辛具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，主要用于對水楊酸類藥物耐受性差或者治療效果不顯著的的強直性脊椎炎、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等。它屬于BCSⅡ類藥物，這類藥物具有高滲透和低溶解的特性，是目前制劑研發(fā)中所占制劑候選藥物比例最大的原料藥物群體。本文選擇吲哚美辛為模型藥物，通過特定制備方法將其制備成無定型態(tài)固體分散體，并對其體外溶出情況及體內藥代動力學做出相應評價，取得的結果較為滿意。
　　本課題以新型載體輔料Soluplu

2、s和Co-PVP為研究對象，考察了其特殊性質及抑晶作用。曇點測定結果表明，Soluplus對溶液pH有強烈的依賴性，隨pH升高而降低，溶液可能越容易形成膠束，越有利于提高難溶性藥物的溶出。臨界膠束濃度測定結果顯示Soluplus具有較低的CMC，對提高吲哚美辛固體分散體的溶出很有幫助。測試溫度25℃及37℃超飽和溶液結晶抑制實驗結果顯示，溫度對Soluplus及Co-PVP的抑晶作用有一定程度的影響，兩種溫度下Soluplus對吲哚美辛

3、溶液的抑晶作用明顯強于Co-PVP。Soluplus本身的表面活性劑功能是導致其抑晶作用較強的一個重要因素。另外Soluplus含有大量的親水性基團，可能與藥物產(chǎn)生較多的氫鍵，從而抑制了藥物結晶的速度，這也是其抑晶作用較強的重要因素。
　　閱讀并參考固體分散體相關文獻，選擇較為簡單的溶劑蒸發(fā)法對1∶1、1∶3吲哚美辛固體分散體進行制備，并考察其含量。含量測定結果顯示，固體分散體中吲哚美辛的含量與理論含量基本一致，為定性評價的準確性

4、提供保障。通過差示掃描量熱技術或粉末X射線衍射技術可以準確鑒定制備的吲哚美辛固體分散體無定型體系的形成與否。通過傅立葉紅外光譜技術可以推測固體分散體中吲哚美辛與輔料之間是否產(chǎn)生了相互作用以及相互作用的強弱。DSC及PXRD結果顯示兩種輔料不同比例的固體分散體均呈無定型態(tài)。輔料Soluplus和Co-PVP本身即是無定型態(tài)，使形成的無定型態(tài)固體分散體具有載藥量大的優(yōu)點。FT-IR結果顯示無定型態(tài)固體分散體中吲哚美辛與Soluplus及Co

5、-PVP之間很可能產(chǎn)生了氫鍵作用，使形成的吲哚美辛無定型態(tài)固體分散體的穩(wěn)定性較高。
　　對制備的樣品進行體外溶出測定，溶出結果表明Soluplus及Co-PVP與吲哚美辛形成的無定型態(tài)固體分散體明顯改善了晶態(tài)吲哚美辛的溶出情況，提高了其溶出速率。在介質pH7.4 PBS中兩種載體形成的固體分散體均能完全溶出，但1∶1 Co-PVP固體分散體溶出速率快于1∶1 Soluplus固體分散體。在介質pH6.8 PBS、pH6.5 PBS

6、、pH6.0 PBS中兩種輔料形成的固體分散體對于溶出情況的提高基本一致，相差不大。在介質pH4.5、pH5.0、pH5.5 PBS中1∶1 Co-PVP固體分散體的溶出明顯高于1∶1 Soluplus固體分散體。綜合評價吲哚美辛無定型態(tài)固體分散體的體外溶出，Co-PVP與Soluplus均能顯著改善吲哚美辛的溶出，前者更加優(yōu)異。
　　選擇載藥量較大的1∶1吲哚美辛固體分散體樣品進行體內藥動學評價。評價結果顯示Co-PVP固體分散