血栓形成與抗栓治療

1、血栓形成與抗栓治療,,背景,據(jù)世界衛(wèi)生組織2001年的報告，血栓疾病是全球總死亡率第一位的疾病，全人類正面臨著血栓栓塞性疾病的巨大挑戰(zhàn)。血栓栓塞性疾病涉及心血管、神經(jīng)內(nèi)科、腎臟科、骨科、腫瘤等多個領(lǐng)域。血栓形成或栓塞是導致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因。沒有血栓就沒有“事件”，抗栓治療是防治“事件”的關(guān)鍵。,血栓形成,在活體的心腔及血管內(nèi)，血液成分發(fā)生析出、粘集或凝固形成固體質(zhì)塊的過程，稱為血栓形成，所

2、形成的固體質(zhì)塊，稱為血栓。血栓形成包括血小板粘集和血液凝固兩個基本過程。,血栓形成的主要因素,1、血管壁改變（內(nèi)皮細胞損傷、抗栓功能減弱）2、血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）3、血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）,1、血管壁改變,促凝劑前體變化（即VWF，釋放增加，膜凝血調(diào)節(jié)蛋白減少）,,血 栓,動脈粥樣硬化,血管痙攣,血管內(nèi)膜增生、內(nèi)皮細胞損傷、功能障礙,高血壓,,,,ET/NO,,,,,,,,,2

3、、血液成分改變,高纖維蛋白原血癥,吸煙、感染,血液的可溶性成分（即纖維蛋白原）,被激活的血小板,血液的細胞成分（即血小板）,,,,,血液成分,血栓,,,3、血流改變,血液粘稠、緩慢、渦流形成,高脂血癥,高粘血癥,脂質(zhì)代謝紊亂,血流經(jīng)靜脈瓣后形成渦流,血小板粘集形成血栓的頭部,血小板粘集形成珊瑚狀的小梁,小梁間纖維素網(wǎng)羅大量的紅細胞，形成混合血栓的體部局部血流停滯形成血栓的尾部,,,,,,,,血栓形成,,血小板粘附,血小板聚集,血小板

4、釋放、分泌,血小板凝塊,血小板在血栓形成中的作用,血小板的粘附,血小板與非血小板表面的粘著需要血小板膜上的糖蛋白(GP)、內(nèi)皮下成分(主要是膠原纖維)及血漿von Willebrand 因子(vWF)的參與。血小板膜上有GPⅠb/Ⅸ、GPⅡb/Ⅲa 等多種糖蛋白，其中GPⅠb是參與粘附的主要蛋白。血管損傷后，內(nèi)皮下膠原暴露，vWF首先與膠原纖維結(jié)合，引起vWF變構(gòu)，然后血小板膜上的GPⅠb與變構(gòu)的vWF結(jié)合，從而使血小板粘附于膠原

5、纖維上。,血小板的釋放或分泌,血小板受到刺激后將貯存在致密體、α-顆?；蛉苊阁w內(nèi)的物質(zhì)排出的現(xiàn)象。從致密體釋放的物質(zhì)主要有ADP、ATP、5-羥色胺、Ca2+；從α-顆粒釋放的物質(zhì)主要有β-血小板巨球蛋白、血小板因子4(PF4)、vWF、纖維蛋白原、血小板因子Ⅴ(PF5)、凝血酶敏感蛋白、PDGF等。此外，臨時合成并即時釋放的物質(zhì)，如血栓素A2(TXA2)。能引起血小板聚集的因素，多數(shù)能引起血小板釋放反應。血小板的粘附、聚集與釋放

6、幾乎同時發(fā)生。血小板釋放的物質(zhì)可以進一步促進血小板的活化聚集，加速生理性止血及病理性血栓形成。,血小板的聚集,血小板與血小板之間的互相粘著。需要纖維蛋白原、Ca2+及血小板膜上GPⅡb/Ⅲa的參與。在未受刺激的靜息血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa并不能與纖維蛋白原結(jié)合。在致聚劑的激活下， GPⅡb/Ⅲa分子上的纖維蛋白原受體暴露，在Ca2+的作用下纖維蛋白原可與之結(jié)合，從而連接相鄰的血小板，充當聚集的橋梁，使血小板聚集成團。GPⅡb/Ⅲa

7、也參與粘附反應。與GPIb不同的是，GPⅡb/Ⅲa需要在活化的狀態(tài)下才能通過與纖維蛋白原或vWF因子結(jié)合而參與粘附反應,血小板的粘附和聚集,血小板的聚集,在血小板的膜上存在各種致聚劑的相應受體，致聚劑與之結(jié)合后，通常引起血小板內(nèi)第二信使的變化，通過一系列細胞內(nèi)信息傳遞過程而導致血小板聚集。凡能減低血小板內(nèi)cAMP濃度，提高游離Ca2+濃度的因素，均可促進血小板聚集。血小板釋放的TXA2具有強烈的聚集血小板和縮血管作用。血小板內(nèi)無貯存，

8、當血小板受到刺激而被激活時，血小板內(nèi)的磷脂酶A2也被激活，進而裂解膜磷脂，游離出花生四烯酸，后者在環(huán)氧化酶的作用下生成前列腺素G2和H2(PGC2和PGH2), 并進一步在血小板的血栓烷合成酶的催化下合成TXA2。TXA2可降低血小板內(nèi)cAMP的濃度，對血小板的聚集有正反饋催進作用。,血小板的聚集,生理性的致聚劑主要有：ADP、凝血酶、TXA2、腎上腺素、5-羥色胺、組胺、膠原等。病理性的致聚劑：細菌、病毒、免疫復合物、藥物等。血小板

9、聚集反應的形式可因致聚劑的種類和濃度不同而有所差異。例如，低濃度ADP引起的血小板聚集只出現(xiàn)第一聚集時相，并很快解聚；中等濃度ADP引起的聚集，在第一時相結(jié)束和解聚不久，又出現(xiàn)不可逆的第二聚集時相，第二聚集時相的出現(xiàn)是由于血小板釋放內(nèi)源性ADP所致；高濃度ADP引起的聚集，由于第一聚集時相和第二聚集時相相繼發(fā)生，只出現(xiàn)單一的不可逆性聚集。凝血酶所引起的血小板聚集與其相似，也呈劑量依賴方式。,血小板在血栓形成中的作用,,,血小板激活,纖維

10、蛋白原,,,,,纖維蛋白結(jié)合位點,,,,,,,ADP,凝血酶,血小板,血小板在血栓中的作用,血小板參與血栓形成的許多環(huán)節(jié)，在血栓形成過程中起核心作用。1.血小板通過活化、黏附、聚集、釋放等形成白色血栓。2.參與血液凝固 激活的血小板為凝血因子提供必需磷脂表面，參與因子X和凝血酶原的激活，促進凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，從而促進纖維蛋白的形成。,,,,,,,凝血過程,凝血過程的三個期：1.凝血酶原酶復合物（也稱凝血酶原激活復合物/凝血活酶）

11、形成期；2.凝血酶形成期；3.纖維蛋白形成期。,凝血酶原復合物,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,凝血過程,凝血活酶形成期內(nèi)源性凝血途徑 外源性凝血途徑兩者的主要區(qū)別在于啟動方式和參與的凝血因子不同。但兩條途徑并不各自完全獨立，兩條途徑的某些凝血因子可以相互激活。,,內(nèi)源性及外源性凝血途徑,,,,,,,,內(nèi)源性(接觸因子)途徑,外源性(組織因子)途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,

12、IIa,,VIIIa,,Va,,VIIa,,組織因子,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑,內(nèi)源性凝血途徑,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,VIIa,,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,,組織因子,Davie

13、EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,XII因子缺乏患者無出血傾向,?,血栓形成由外源性途徑開始,內(nèi)源性途徑,外源性途徑,,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,凝血過程,啟動階段: 由組織因子途徑啟動。FVIIa/TF復合物的形成反饋

14、激活FVII/TF，形成更多的FVIIa/TF。由于TFPI的對FXa與FVIIa/TF的滅活作用，只能形成少量凝血酶，不足以完成凝血過程。放大階段: 少量凝血酶反饋地激活血小板與FXI、FVIII和FV。通過內(nèi)源性途徑促使足量凝血酶生成與纖維蛋白形成。,IIa因子在血栓形成中的作用,,,,,,,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,血小

15、板激活,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,IIa因子在血栓形成中的作用,1.凝血酶激活血小板，引起血小板釋放和聚集?？梢詾槟蜃犹峁┓磻砻?，是大

16、多數(shù)動脈血栓的早期主要環(huán)節(jié)。2.凝血酶激活FVIII和FV。通過內(nèi)源性途徑引發(fā)大量凝血酶形成，從而促進大量纖維蛋白生成。,血栓形成,血小板與凝血系統(tǒng)在血栓形成中的聯(lián)系,動脈和靜脈系統(tǒng)血栓均始于內(nèi)皮損傷暴露的組織因子而啟動了外源性凝血途徑，隨后生成了少量凝血酶（IIa因子），早期生成的IIa因子局部濃度低，并不直接纖維蛋白原成為纖維蛋白，而是首先通過大量激活血小板，為進一步的血栓形成提供平臺，隨后激活V因子和VIII因子（放大器），最后

17、激活XI因子生成XIa因子。此后，以血小板磷脂表面為反應平臺，XIa因子進一步激活I(lǐng)X因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子輔助下大量激活X因子生成Xa，最終，Xa大量激活凝血酶原生成凝血酶。此時，早期生成的微量IIa經(jīng)過數(shù)級放大，產(chǎn)生了數(shù)量龐大的IIa因子，迅速大量激活纖維蛋白原為纖維蛋白，最終形成血栓。,血小板和凝血系統(tǒng),血小板參與血栓形成的啟動血小板黏附、聚集、釋放等形成白色血栓血小板可以為凝血過程提供磷脂表面，促進凝血

18、過程凝血酶可以激活大量血小板，使血小板釋放、聚集凝血酶激活FVIII和FV，引發(fā)大量凝血酶形成，促進大量纖維蛋白生成，形成纖維蛋白網(wǎng),動脈血栓形成,高流速、高度依賴血小板（白色血栓）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,動脈,T M,PGI2,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,預防和治療動脈系統(tǒng)血栓 抗血小板+抗凝治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,靜脈血栓形成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,靜脈,T M,PGI2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,預防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主,低流速

23、 對血小板依賴程度很低,血栓的類型,動脈系統(tǒng)血栓形成 高度依賴血小板 抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成 對血小板依賴介入動靜脈之間 高?；颊呖鼓委煘橹?，低危患者抗血小板治療靜脈系統(tǒng)血栓形成 對血小板依賴較低 抗凝治療為主,◎ 抗血小板藥 ◎ 抗凝血藥 ◎ 纖維蛋白溶解藥 溶解血栓,抗栓治療,,,抗血栓形成,抗血小板藥物,環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑(抑制磷酸二酯酶活

24、性，增加cAMP濃度)ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得） 血小板纖維蛋白原受體拮抗劑 糖蛋白(GP) IIb/IIIa拮抗劑—阿昔單抗、替羅非班等,COX (環(huán)氧化酶)ADP (二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素A2),抗血小板制劑作用模式,1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199–209.,,PGI2 PGE1,,促進,腺苷酸環(huán)化酶,,ATP,,cAMP,,5’AM

25、P,,PDE,,西洛他唑,Ca2+,,,,Ca,,Ca2+,Ca,,貯藏顆粒,,釋放ADP，5－羥色胺等,膜磷脂,,花生四烯酸,,PGG2(H2),,TXA2,二次聚集,,,,,,,誘導血小板聚集引起血管收縮,,,血栓素合成酶,,,氯吡格雷,阿司匹林,環(huán)氧化酶,,,,纖維蛋白原,GPIIb/IIIa受體拮抗劑,,,抗凝,抗凝血系統(tǒng),細胞抗凝,PF3,,,,,,,,,,體液抗凝,抗凝血酶,蛋白C系統(tǒng),組織因子途徑抑制物,蛋白Z和蛋白Z

26、依賴的蛋白酶抑制物,抑制FIXa，F(xiàn)Xa，F(xiàn)XIa，F(xiàn)XIIa,肝素,滅活5.8因子、限制活性10因子與血小板結(jié)合、增強纖維蛋白溶解,凝血酶 血栓調(diào)節(jié)蛋白,,抑制FXa,ca2+,抑制TF-Ⅶa復合物,,ca2+、磷脂,調(diào)節(jié)FXa、FXIa,,,,,,,,,,,阻止血栓形成,抗凝體系,,,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,接觸

27、性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,組織因子途徑抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子與IIa因子

28、是凝血共同途徑,VIIa,,,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,組織因子,肝素類、戊糖及水蛭素抗凝,,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,,,,,,,,,,,,,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,組織因子,普通肝素低分子肝素,水

29、蛭素,磺達肝癸鈉,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,肝素類抗凝藥物抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,組織因子,抗凝血酶III,分子量5400以上具有抗IIa活性,Alban S. Current Pharma

30、ceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25,肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用, 為分子鏈長度依賴性,,,,Xa,AT,,,,,,肝素分子鏈,,,,,IIa,AT,,,,,,,肝素分子鏈,抗IIa示意圖,抗Xa示意圖,肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長度,抗II

31、a活性隨分子量增加而升高,各類肝素分子量,抗IIa活性與肝素分子量相關(guān),抗Xa活性1 IU/ml 時的抗IIa活性,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955–962,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,常用肝素類藥物的分子量,

32、ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175