血栓形成及其治療概要

1、血栓形成及其治療進(jìn)展,周浦醫(yī)院心內(nèi)科張湘,血栓形成概念,血栓形成 (thrombosis) ：是指在一定條件下，循環(huán)血液中有形成分在血管內(nèi)形成栓子，造成血管部分或完全堵塞,相應(yīng)部位血供障礙的病理過程。血栓形成引起的急性事件：急性心肌梗死， 缺血性腦卒中， 肺栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 等。,血栓形成的過程,血管內(nèi)皮損傷后裸露的膠原表面，血小板粘附，粘附的血小板釋出二磷酸腺苷(ADP)和血栓素A2 ( TX A2)促使更多的血

2、小板粘附、聚集形成血小板血栓(血栓頭部);血管內(nèi)皮損傷激活內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)，在血小板小梁之間形成纖維蛋白析出，纖維蛋白網(wǎng)之間網(wǎng)絡(luò)大量紅細(xì)胞，形成血栓體部，最后局部血流停止、血液凝固，形成血栓尾部。,血栓分類,根據(jù)部位分：白色血栓：發(fā)生于血流速度較快的部位（如動(dòng)脈、心室），主要由血小板組成，纖維素和紅細(xì)胞含量相對(duì)較少；紅色血栓：發(fā)生在血流極度緩慢或者停止之后，由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成；混合血栓：常表現(xiàn)為一個(gè)血栓不斷形成的過程。在

3、二尖瓣狹窄和心房纖維顫動(dòng)時(shí)，左心房?jī)?nèi)形成的血栓就是混合血栓；透明血栓：主要由纖維素構(gòu)成，這種血栓發(fā)生于微循環(huán)小血管內(nèi)，只能在顯微鏡下見到，故又稱微血栓。按血管種類分：動(dòng)脈性、靜脈性及毛細(xì)血管性血栓。按照機(jī)制的不同分：自身性血栓和接觸性血栓。,血栓形成機(jī)制----動(dòng)脈血栓,動(dòng)脈血壓大、流速高，故凝血酶不易在局部積蓄到有效濃度，只有在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上粘附，聚集血小板使局部動(dòng)脈管腔狹窄，才使凝血酶積蓄達(dá)到有效濃度，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變

4、成纖維蛋白，而網(wǎng)絡(luò)血細(xì)胞形成血栓。,血栓形成機(jī)制----靜脈血栓,靜脈血栓形成于血液高凝和淤血，主要由纖維蛋白和血細(xì)胞構(gòu)成的混合血栓。血液高凝狀態(tài)目前也被稱為易栓癥，其原因可分先天性和繼發(fā)性。先天性易栓癥缺乏抗凝血酶、蛋白C和蛋白S，有抗活化的蛋白C等特點(diǎn)。繼發(fā)性高凝可見于惡性腫瘤，先天性心臟病，口服避孕藥，腎病綜合征和抗磷脂抗體綜合征等，長(zhǎng)期臥床、大手術(shù)后、肥胖和靜脈曲張也是靜脈血栓形成的誘因。,血栓形成機(jī)制----微血管血栓

5、,由微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子或血循環(huán)中出現(xiàn)促凝物質(zhì)引起，如DIC。也可由血小板被激活形成聚集體引起，如血栓性血小板減少性紫瘢，肝素引起的血小板減少。表現(xiàn)為微血管內(nèi)形成透明血栓。,凝血與抗凝系統(tǒng),機(jī)體凝血系統(tǒng)包括凝血和抗凝兩個(gè)方面，兩者間的動(dòng)態(tài)平衡是正常機(jī)體維持體內(nèi)血液流動(dòng)狀態(tài)和防止血液丟失的關(guān)鍵。機(jī)體的正常止（凝）血，主要依賴于完整的血管壁結(jié)構(gòu)和功能，有效的血小板質(zhì)量和數(shù)量，正常的血漿凝血因子活性。其中，血小板和凝血因子是生理

6、性止（凝）血的重要成分。,凝血系統(tǒng)傳統(tǒng)的凝血模式,通常分為內(nèi)源性和外源性凝血途徑。凝血系統(tǒng)由多種凝血因子組成，多數(shù)凝血因子是在肝臟合成，并以酶原的形式存在于血漿中。凝血因子包括：凝血因子I（FI）、Ⅱ (FⅡ)、Ⅲ (FIII)、Ca2+ (曾稱為FⅣ)、V（FV）、Ⅶ(FⅦ)、Ⅷ(FⅧ)、Ⅸ(FⅨ)、X (FⅩ)、Ⅺ(FⅪ)、 Ⅻ(FⅫ)、ⅩⅢ(FXIII)。其中FIII也稱組織因子，來源于組織細(xì)胞。外源性凝血途徑是指從組織因子

7、激活至Ⅹ因子激活的過程。內(nèi)皮損傷后,暴露的Ⅲ因子(組織因子)立即與Ⅶ因子結(jié)合而啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)。內(nèi)源性凝血途徑是指從Ⅻ因子激活至Ⅹ因子激活的過程。當(dāng)血管壁發(fā)生損傷后,內(nèi)皮下組織暴露,帶負(fù)電荷的內(nèi)皮下膠原纖維激活Ⅻ因子而啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。Ⅷ因子和Ⅴ因子充當(dāng)“放大器”的作用。在Ⅷ因子幫助下,Ⅸa因子激活Ⅹ因子的速度增加10萬~100萬倍,在V因子幫助下,Ⅹa因子激活Ⅱ因子的速度可提高30萬倍。,凝血系統(tǒng)傳統(tǒng)的凝血模式,凝血系統(tǒng)修

8、訂(新的）的凝血模式,III因子（組織因子）及Ⅻ因子分別是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的啟動(dòng)因子。組織因子缺乏可以導(dǎo)致嚴(yán)重的出血，研究顯示利用基因敲除技術(shù)使動(dòng)物完全缺乏組織因子，大多數(shù)在胚胎期即死亡。在上世紀(jì)中后期發(fā)現(xiàn)了先天性Ⅻ因子缺乏的患者，理論上講，Ⅻ因子缺乏也會(huì)像組織因子缺乏一樣會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重出血，但缺乏因子Ⅻ的所有個(gè)體均沒有出血表現(xiàn)，反而不同程度出現(xiàn)血栓形成傾向，由此人們對(duì)傳統(tǒng)的凝血瀑布學(xué)說開始產(chǎn)生懷疑。目前認(rèn)為XII因子對(duì)體內(nèi)血栓形成

9、作用不大，無論是動(dòng)脈系統(tǒng)血栓還是靜脈系統(tǒng)血栓均起始于內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮損傷后暴露的組織因子啟動(dòng)了外源性凝血途徑，隨后生成了少量的凝血酶（Ⅱa因子），這些早期生成的Ⅱa因子由于局部濃度低，并不直接激活纖維蛋白原成纖維蛋白，而是首先大量激活了血小板，為進(jìn)一步血栓形成提供了更多的平臺(tái)，隨后又激活了Ⅴ因子、Ⅷ因子，最后激活了Ⅺ因子。以血小板的磷脂表面為反應(yīng)平臺(tái)，Ⅺa因子進(jìn)一步激活I(lǐng)X因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子的輔助下大量激活X因子生

10、成Xa，而Xa在VIIIa的輔助下大量激活凝血酶原生成凝血酶（IIa）,這樣早期生成的微量的IIa經(jīng)過幾級(jí)放大產(chǎn)生了龐大數(shù)量的IIa，迅速大量激活纖維蛋白原為纖維蛋白，最終形成血栓。,凝血系統(tǒng)修訂(新的）的凝血模式,凝血系統(tǒng)自身性血栓與接觸性血栓,自身性血栓包括生理性止血血栓、動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)的病理性血栓，而接觸性血栓是指血液與身體以外的異物接觸所形成的血栓，例如體外循環(huán)時(shí)血液與管路接觸時(shí)所形成的微血栓、介入治療中鞘管與血液接觸所形成

11、的血栓等。 無論是動(dòng)脈還是靜脈系統(tǒng)的自身性血栓，其形成的觸發(fā)點(diǎn)均來自于內(nèi)皮的損傷，內(nèi)皮損傷后暴露出組織因子（又稱III因子），組織因子與血液循環(huán)中的VIIa因子結(jié)合形成組織因子-VIIa因子復(fù)合物可激活凝血系統(tǒng)最終形成血栓，我們把該途徑稱之為自身性血栓途徑。接觸性血栓是從XII因子激活開始的，與自身性血栓形成機(jī)制不同。XII因子又稱為接觸激活因子，由該因子所啟動(dòng)的血栓形成過程，我們稱之為接觸性血栓途徑。因?yàn)棰蜃硬粎⑴c人體自身性血

12、栓形成，只參與接觸性血栓的形成。因此XII因子缺乏的患者生理性止血功能不會(huì)受到影響，不會(huì)出現(xiàn)出血傾向。,凝血系統(tǒng)組織因子,組織因子（tissue factor，TF），即凝血因子Ⅲ（factorⅢ），是唯一不存在于正常人血漿中的凝血因子。它存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上，其中腦、肺、胎盤中含量豐富。炎癥、感染、內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物等可促使組織因子合成和表達(dá)，并可釋放到血漿中。各種原因引起組織因子活性的升高將會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形

13、成，從而引發(fā)多種疾病。DIC、血栓性疾病、內(nèi)毒素血癥、惡性腫瘤時(shí)，血漿組織因子水平升高，反映凝血系統(tǒng)的激活。TF 不僅參與血栓形成的始動(dòng)過程, 而且還參與血栓的不斷增大以及血栓形成的整個(gè)過程, 即血栓形成是循環(huán)中的TF 不斷覆蓋在血栓表面, 反復(fù)啟動(dòng)凝血, 最終使血栓不斷增加的過程。,抗凝系統(tǒng)組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI),人體最主要的抗凝系統(tǒng)包括：組織因子途徑抑制物(

14、tissue factor pathway inhibitor,TFPI)，屬于庫(kù)尼(Kunitz)型絲氨酸蛋白酶抑制劑家族蛋白，分為組織因子途徑抑制因子-1(TFPI-1)和組織因子途徑抑制因子-2(TFPI-2)。TFPI-1以抗凝血作用為主，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成, 是體內(nèi)最強(qiáng)的生理性抗凝物質(zhì)。TFPI-1有276個(gè)氨基酸，由N端，3個(gè)重復(fù)的Kunitz結(jié)構(gòu)域(K1、K2和K3)和c端組成。研究顯示，TFPI-1的Kl結(jié)構(gòu)域與

15、VⅡa因子結(jié)合，K2結(jié)構(gòu)域與因子（Xa）結(jié)合，K3結(jié)構(gòu)域沒有直接抑制蛋白酶的功能，但它和C端對(duì)于肝素和細(xì)胞表面的結(jié)合是必需的。TFPI-1的K2結(jié)構(gòu)域與因子Xa結(jié)合，形成TFPI-Xa復(fù)合物；TFPI-1 K1結(jié)構(gòu)域與因子VⅡa相互作用，最后形成TF-FVⅡa-TFPI-Xa四聚體，從而中斷外源性凝血途徑級(jí)聯(lián)反應(yīng)。,抗凝系統(tǒng)組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI),TFPI-2是絲

16、氨酸蛋白酶抑制物, 由脈管系統(tǒng)細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）合成，并沉積在這些細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)里。TFPI-2通過結(jié)合并滅活TF/Ⅶa復(fù)合物減少凝血酶的生成，同時(shí)也抑制Ⅹa因子，而且這些作用可以被肝素大大增強(qiáng)。TFPI-2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑有保護(hù)作用。,抗凝系統(tǒng)抗凝血酶Ⅲ,抗凝血酶Ⅲ是血漿中一種絲氨酸蛋白酶抑制物（serine protease inhibitor），因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Xa、Ⅻa的活性中心均含有絲氨酸殘基

17、，都屬于絲氨酸蛋白酶（serine protease）?？鼓涪蠓肿由系木彼釟埢梢耘c這些酶活性中心的絲氨酸殘基結(jié)合，這樣就“封閉”了這些酶的活性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以與一分子凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，從而使凝血酶失活。,抗凝系統(tǒng)蛋白C系統(tǒng),蛋白C系統(tǒng)是體內(nèi)另一重要的生理性抗凝物, 分子量為62000，它由肝合成，并有賴于維生素K的存在。蛋白質(zhì)C以酶原形式存在于血漿中，凝血酶與凝血酶調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合使蛋

18、白C激活成為活化的蛋白C(APC)。激活的蛋白質(zhì)C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ，限制因子Χa與血小板結(jié)合，增強(qiáng)纖維蛋白的溶解。,血栓治療進(jìn)展,血栓性疾病防治的目的在于改善高凝狀態(tài)、再疏通或重建血流通路，以防止組織缺血、壞死。在制定抗血栓形成的治療策略時(shí)，首先要注意受累的部位是靜脈或是動(dòng)脈循環(huán)系統(tǒng)；血管受累的程度與部位；血栓形成的擴(kuò)展，栓塞或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性；以及抗血栓形成治療與出血的相對(duì)利弊。動(dòng)脈

19、血栓治療側(cè)重抗血小板治療，應(yīng)用抗血小板藥如阿司匹林、氯吡格雷等可減少動(dòng)脈血栓的發(fā)生；而靜脈血栓形成主要為血液瘀滯和高凝所致，因此應(yīng)增加活動(dòng)和使用抗凝血藥如華法林、肝素，而且應(yīng)該注意有無易栓癥。由于血栓形成后隨著時(shí)間的遷延纖維蛋白向結(jié)締組織轉(zhuǎn)化，因此溶栓藥的使用愈早愈好。,抗血小板藥,抗血小板藥可抑制血小板粘附聚集功能，從而產(chǎn)生抗血栓的效應(yīng)。根據(jù)其作用機(jī)制分為2類：抑制血小板代謝類藥物和血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑。

20、臨床上常用的抗血小板藥有阿司匹林、 氯吡格雷、糖蛋白（GP）Ⅱb /Ⅲa受體抑制劑，這是目前為止作用最強(qiáng)的一類抗血小板藥，如阿昔單抗、埃替非巴肽及替羅非班等。西洛他唑，是一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑,通過抑制磷酸二酯酶活性和阻礙cAMP降解，導(dǎo)致cAMP 濃度在血小板和血管內(nèi)上升,具有抑制血小板聚集及血管擴(kuò)張作用,防止血栓形成和血管阻塞。,抗凝血藥,抗凝血藥有肝素、低分子肝素、華法林 、水蛭素(凝血酶的直接抑制劑) 、重組水蛭素、硫酸皮膚素

21、、fondaparinux sodium和Ximelagatran等。其中重組水蛭素、fondaparinux sodium 和Ximelagatran為近年發(fā)展的新型抗凝藥。在體內(nèi)，fondaparinux選擇性與抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ) 上的戊聚糖結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，使得ATⅢ的構(gòu)象發(fā)生不可逆改變, 使其抗Xa因子的活性增強(qiáng)300倍。Xa因子是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，fondaparinux對(duì)Xa因子的選擇性抑制作用使凝血反應(yīng)在其核

22、心步驟被阻斷，從而防止了血栓的形成和發(fā)展。Ximelagatran是與凝血酶活性位點(diǎn)直接結(jié)合并產(chǎn)生抑制作用的前體藥物，經(jīng)小腸吸收后迅速被轉(zhuǎn)化為美拉加群（Melagatran），美拉加群與凝血酶結(jié)合，阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白。Ximelagatran抗凝反應(yīng)的可預(yù)測(cè)性良好,不需要凝血監(jiān)測(cè)。,抗凝血藥新認(rèn)識(shí),分析抗凝藥物預(yù)防和治療自身性血栓的能力和接觸性血栓的能力。目前臨床上常用的靜脈抗凝藥物有普通肝素、低分子量肝素、戊糖（磺達(dá)肝睽

23、鈉）與比伐盧定（水蛭素類藥物），其中普通肝素、低分子量肝素、戊糖都是通過加快抗凝血酶III滅活凝血因子的速度而起到抗凝作用的，該類藥物的主要作用是抗Ⅹa和抗Ⅱa因子活性。肝素類藥物抗Xa活性對(duì)分子量不敏感，抗IIa活性則依賴分子量的大小。分子量越大，抗IIa活性越強(qiáng)。肝素分子量一定要達(dá)到5400 Da以上才具有抗Ⅱa活性。,抗凝血藥新認(rèn)識(shí),普通肝素平均分子量15 000 Da，絕大多數(shù)分子在5400 Da以上，其抗Ⅹa與抗Ⅱa活性之

24、比約為1：1。低分子肝素平均分子量為4000 Da～5000 Da，分子量在5400 Da以上的分子片段所占比例較小，一般情況下其抗Xa：抗IIa活性約2～4：1。戊糖（磺達(dá)肝睽鈉）的分子量只有1700 Da左右，由于缺乏分子量在5400 Da以上的分子片段，因此只有抗Ⅹa活性而沒有抗IIa活性。水蛭素類藥物（比伐盧定）直接與因子IIa結(jié)合抑制其活性，對(duì)其他凝血因子沒有作用。ACT（活化凝血時(shí)間）實(shí)驗(yàn)是把抽出的血液放入裝有白陶土

25、或硅藻土的試管中，觀察血液凝固時(shí)間的長(zhǎng)短，其值即為ACT值。白陶土對(duì)于血液而言是一種異物，通過激活XII因子促使血液發(fā)生凝固，其途徑為接觸性激活途徑。一種藥物延長(zhǎng)ACT的能力可直接反應(yīng)該藥物預(yù)防接觸性血栓的能力。,抗凝血藥新認(rèn)識(shí),水蛭素（只有抗Ⅱａ因子的能力）能使ACT明顯延長(zhǎng)，因此水蛭素類藥物具有很好的預(yù)防接觸性血栓的能力。而戊糖（只有抗Ⅹａ因子能力）隨著濃度的增加ACT幾乎不發(fā)生變化，因此，戊糖抑制接觸性血栓的能力非常弱。普通

26、肝素可使ACT明顯延長(zhǎng)，而治療量的低分子肝素僅能使ACT輕度延長(zhǎng)。普通肝素、低分子肝素和戊糖等藥物延長(zhǎng)ACT的能力主要取決于其對(duì)IIa因子的抑制能力?；蛘哒f，普通肝素、低分子肝素和戊糖等藥物預(yù)防接觸性血栓的能力可以通過其對(duì)IIa因子的抑制程度來判斷。,抗凝血藥新認(rèn)識(shí),Xa因子主要以復(fù)合物形式出現(xiàn)而非游離狀態(tài)存在。Ⅴa因子保護(hù)Ⅹa因子不被抗凝血酶Ⅲ滅活，但并并不干擾抗凝血酶III對(duì)IIa因子的抑制。戊糖需要通過抗凝血酶III來抑制X

27、a，而其只能對(duì)游離的Xa起到作用，在體內(nèi)Xa因子主要以與Va因子結(jié)合的形式出現(xiàn)的，一旦Xa被Va因子保護(hù)，抗凝血酶III就不能充分抑制它的活性，戊糖并不能徹底阻斷體內(nèi)IIa因子的生成。普通肝素與低分子肝素等，雖然通過抑制Ⅹa因子同樣不能完全阻斷IIa因子的生成，但由于它們同時(shí)具有通過抗凝血酶III充分滅活I(lǐng)Ia因子的能力，因此可以延長(zhǎng)ACT，也就有了抑制接觸性血栓的能力，而其抑制接觸性血栓的能力與其對(duì)IIa因子抑制的強(qiáng)度成正比。,抗凝

28、血藥新認(rèn)識(shí),目前臨床上常用的靜脈抗凝藥物如普通肝素、低分子量肝素、戊糖與比伐盧定都有很好的防治自身性血栓的能力，但他們預(yù)防接觸性血栓的能力卻有巨大的差異。普通肝素、低分子量肝素、戊糖等預(yù)防接觸性血栓的能力取決于他們抑制IIa因子（凝血酶）的能力。普通肝素具有很強(qiáng)的抑制IIa因子的能力，因此具有很強(qiáng)的預(yù)防接觸性血栓的能力，可以用在體外循環(huán)等強(qiáng)促凝（接觸性血栓）操作中。低分子肝素抑制IIa因子的能力較普通肝素明顯降低，預(yù)防接觸性血栓的能

29、力也顯著降低，不適用于體外循環(huán)等強(qiáng)促凝操作，但可用于冠心病介入治療等低促凝操作中。低分子肝素主要有達(dá)肝素、那屈肝素和依諾肝素等。達(dá)肝素抗Ⅱa活性最強(qiáng)，其次為那曲肝素、依諾肝素。達(dá)肝素理論上講有較好的抑制接觸性血栓的能力，應(yīng)用于PCI中有一定優(yōu)勢(shì)，但需要更多的臨床研究提供更多的證據(jù)。戊糖不具備抑制IIa因子的能力，因此即使在冠心病介入治療等低促凝操作中也需要補(bǔ)充抗IIa因子活性（普通肝素50U～60U/kg），以彌補(bǔ)其抑制接觸性血栓能力

30、的不足。,溶血栓藥,溶血栓藥纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，后者溶解血栓中已形成的纖維蛋白，較抗凝療法更為直接而有效。最好在血栓形成后1～2天內(nèi)使用。用于臨床藥物有鏈激酶(SK)、尿激酶(U K)、和組織型纖溶酶原激活劑（t-PA )等。第三代溶栓藥：此類藥的優(yōu)點(diǎn)可使其滴注的速度更快,專一性更強(qiáng)。包括：瑞替普酶、孟替普酶、替尼普酶等。另外還有新開發(fā)的溶栓藥：安克洛酶于1999 年在英國(guó)上市，它可降低血液粘稠度；DSPA-α1為一種天然溶栓藥，