動(dòng)脈粥樣硬化中西醫(yī)結(jié)合研究若干進(jìn)展

1、動(dòng)脈粥樣硬化中西醫(yī)結(jié)合研究若干進(jìn)展,張文高 劉美霞山東中醫(yī)藥大學(xué)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床學(xué)院,2010年11月 江西南昌,,相關(guān)課題的主要研究人員,張文高教授殷鏡海主任醫(yī)師鄭廣娟、王顯剛、劉龍濤、吳敏、張京春、楊秀麗、姜浩、朱瑩、劉美霞等博士；李寧、徐敏、王大智、季選秀、王姍姍、孟紅艷、張莉等碩士。,,相關(guān)課題獲得的基金資助,國(guó)家自然科學(xué)基金（30472275）高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基（2

2、0060441002）中國(guó)博士后科學(xué)基金（20070410622）國(guó)家中醫(yī)藥管理局科技計(jì)劃項(xiàng)目（04-05LP30）山東省自然科學(xué)基金（Y2001C14）山東省科技項(xiàng)目（[2005]71-6）山東省中醫(yī)管理局科技計(jì)劃項(xiàng)目,前 言,動(dòng)脈粥樣硬化（As）,心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ),國(guó)內(nèi)外心腦血管領(lǐng)域探討的熱點(diǎn)和重點(diǎn),,,中醫(yī)藥干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究,,中醫(yī)藥干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究,中醫(yī)藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣

3、硬化易損斑塊的研究,中醫(yī)藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化泡沫化細(xì)胞干預(yù)機(jī)制研究,解毒與活血配伍抗動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價(jià)值,,,,,提 綱,,,第一部分,中醫(yī)藥干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究,中醫(yī)藥干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究,頸動(dòng)脈粥樣硬化,,冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈粥樣硬化,病理基礎(chǔ),危險(xiǎn)因素,,反映全身As病變的“窗口”,中醫(yī)藥干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究,近年其它學(xué)者研究工作,單味中藥及成分,復(fù)方中藥及制劑,,,余甘子、絞股藍(lán)、銀杏葉、小檗堿、川芎等

4、,祛瘀消斑膠囊、調(diào)脂膠囊、通心絡(luò)膠囊、血脂康、麝香保心丸、精制血府膠囊等,不同程度抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展部分有一定的穩(wěn)定斑塊作用,,,,,中醫(yī)藥干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究照片,,,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊超聲病理分型穩(wěn)定性斑塊,,,扁平斑,硬斑,,,軟斑,潰瘍斑,不穩(wěn)定性斑塊（易損斑塊）,中醫(yī)藥干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究?jī)?nèi)容,益氣解毒活血復(fù)方制劑,,脈心康膠囊（由人參皂甙、銀杏葉提取物、茶多酚和

5、降脂紅曲微粉制成）,,脂欣康膠囊（由人參、銀杏葉、三七、綠茶提取物和?；撬嶂瞥桑?均可顯著干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其穩(wěn)定性,,,,,中醫(yī)藥干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究?jī)?nèi)容,解毒組 （虎杖提取物組， A組）活血組 （山楂提取物組 ，B組）解毒活血配伍組 （虎杖提取物與山楂提取物配伍組， C組）洛伐他汀對(duì)照組（D組）空白對(duì)照組（E組）各30例，療程6個(gè)月,解毒與活血配伍對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其穩(wěn)定

6、性干預(yù)作用研究,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊超聲檢測(cè)指標(biāo)比較,,,*,*,#,#,#,#,#,#,,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊超聲檢測(cè)指標(biāo)比較,,*,#,#,#,,*,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊超聲檢測(cè)指標(biāo)比較,,斑塊穩(wěn)定性血清指標(biāo)檢測(cè),,*,*,*,*,,斑塊穩(wěn)定性血清指標(biāo)檢測(cè),,*,*,*,*,#,#,,#,*,*,斑塊穩(wěn)定性血清指標(biāo)檢測(cè),第二部分 研究結(jié)果,斑塊穩(wěn)定性血清指標(biāo)檢測(cè),,#,*,*,解毒與活血配伍對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其穩(wěn)定性干預(yù)作用研究,

7、顯著改善患者癥狀顯著減小頸動(dòng)脈IMT、IMTarea、MIMT、斑塊積分，增大管腔內(nèi)徑，緩解管腔狹窄程度，改善頸動(dòng)脈斑塊超聲病理分型及頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)具有調(diào)脂、降壓、抗炎（降低hs-CRP、sICAM-1、sVCAM-1）、減少細(xì)胞外基質(zhì)降解（降低MMP-1及MMP-1/TIMP-1比值）等作用解毒活血配伍癥狀療效與多數(shù)檢測(cè)指標(biāo)的改善優(yōu)于單純解毒組、活血組及洛伐他汀組。,中醫(yī)藥干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究意義,

8、闡明解毒、活血中藥及其配伍干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)理,為解毒、活血中藥及其配伍防治As不穩(wěn)定斑塊及其機(jī)制探討提供了新的科學(xué)依據(jù),,,,,,減少細(xì)胞外機(jī)制降解,改善血流動(dòng)力學(xué),抗炎,調(diào)脂,降壓,,,,,,,,,第二部分,中醫(yī)藥干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究,中醫(yī)藥干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究,載脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠 ——1992年培育成功,自然發(fā)生,漸進(jìn)發(fā)展,病理形態(tài)典型

9、,病變接近于人類,研究As的較理想動(dòng)物模型,中醫(yī)藥干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究進(jìn)程,2000年開始，在國(guó)內(nèi)外率先應(yīng)用ApoE基因敲除小鼠開展心血管病與老年病中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究。,正常C57BL/6J小鼠主動(dòng)脈，壁厚薄較均勻 （10×10 ）,ApoE基因敲除小鼠模型組主動(dòng)脈壁厚薄不均，大量泡沫細(xì)胞形成的脂紋脂斑期病變及粥樣斑塊期病灶 （10×10 ）,200

10、2年開始，發(fā)表系列論文。2002年，山東生物醫(yī)學(xué)工程（第4期）：載脂蛋白E基因敲除小鼠在動(dòng)脈粥樣硬化研究中的應(yīng)用；2003年，中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志（第8期）：中西藥物對(duì)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)作用；2003年，中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志（第5期）：血脂康對(duì)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響,中醫(yī)藥干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究?jī)?nèi)容,,,,,,,脂欣康膠囊,血脂康膠囊,,Ap

11、oE基因敲除小鼠,,,降脂,抗As,穩(wěn)定易損斑塊,,,,脈心康膠囊,,益氣解毒活血復(fù)方及制劑,中醫(yī)藥干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究?jī)?nèi)容,,,,,,,黃連微粉大黃微粉虎杖提取物,降脂紅曲微粉山楂提取物芎芍膠囊,,ApoE基因敲除小鼠,單用或解毒與活血配伍,,,,降脂,抗As,穩(wěn)定易損斑塊,,,,6周齡小鼠,模型組,模型組,正常組,洛伐他汀組,血脂康組,脈心康組,脈心康、血脂康對(duì)ApoE基因

12、敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響,正常組,6周齡小鼠,模型組,模型組,洛伐他汀組,血脂康組,脈心康組,,掃描電鏡觀察,脈心康、血脂康對(duì)ApoE基因敲除小鼠的作用,降脂抗As斑塊形成穩(wěn)定As斑塊保護(hù)主動(dòng)脈、心肌等形態(tài)結(jié)構(gòu)（微結(jié)構(gòu)）降低主動(dòng)脈NF-κB mRNA與MMP-9 mRNA的表達(dá)從不同層次和多靶點(diǎn)調(diào)控角度部分闡明脈心康、血脂康調(diào)脂、抗As和穩(wěn)定As斑塊作用機(jī)制。,中醫(yī)藥干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究,其它

13、學(xué)者研究工作,徐浩等用活血中藥川芎、赤芍及其有效部位配伍芎芍膠囊干預(yù)劉劍剛等用氣血并治中藥干預(yù)文川等用赤芍、丹參、川芎、三七、桃仁和酒大黃等6種活血中藥干預(yù)劉桂林等用益腎活血中藥干預(yù),中醫(yī)藥干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究,其它學(xué)者研究工作,周明學(xué)等用三七總皂苷、黃連提取物、虎杖提取物配伍大黃醇提物、丹參酮、西洋參莖葉總皂苷、瓜蔞提取物、血竭提取物等干預(yù)還有學(xué)者用白鮮皮水提物、降脂靈、南蛇藤素、通心絡(luò)等中藥或復(fù)方

14、干預(yù),,可見：ApoE基因敲除小鼠作為較理想的As研究模型逐步得到中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合心血管病研究學(xué)者的認(rèn)可 。,,第三部分,中醫(yī)藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究,中醫(yī)藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究,不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死,,易損斑塊（不穩(wěn)定斑塊）,易破裂的斑塊,易形成血栓的斑塊,進(jìn)展迅速的斑塊,,,,,,,,,,,穩(wěn)定斑塊,中醫(yī)藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,2004年8月上旬在烏魯木齊召開全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合治

15、療心血管病及血瘀證高級(jí)論壇,應(yīng)邀作專題報(bào)告“不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)研究現(xiàn)狀與思路”,中醫(yī)藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究?jī)?nèi)容,中醫(yī)藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,脈心康膠囊,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,調(diào)脂,抗炎,減少細(xì)胞外基質(zhì)降解,研究?jī)?nèi)容,血脂康膠囊,降脂紅曲、山楂、芎芍膠囊等,黃連、大黃、虎杖等,活血藥,解毒藥,單用或配伍,,,,,,,,中醫(yī)藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研

16、究,近年其它學(xué)者研究工作,趙玉霞、劉運(yùn)芳等,祛瘀消斑膠囊穩(wěn)定斑塊的系列臨床與實(shí)驗(yàn)研究,芪參益氣滴丸、通心絡(luò)膠囊及腦心通膠囊也有類似的穩(wěn)定斑塊作用,張大創(chuàng)等報(bào)道通脈地仙丸穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的臨床研究,,,,中醫(yī)藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究,目前研究不足之處,檢測(cè)As易損斑塊的技術(shù)和指標(biāo)尚待完善,對(duì)易損斑塊干預(yù)效果的評(píng)價(jià)體系亦待建立和規(guī)范,尚缺乏理想的能模擬As斑塊破裂的動(dòng)物模型,,,對(duì)易損斑塊干預(yù)的中西醫(yī)結(jié)合研究尚待繼續(xù)深入

17、,,第四部分,中醫(yī)藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化泡沫化細(xì)胞干預(yù)機(jī)制研究,中醫(yī)藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化泡沫化細(xì)胞干預(yù)機(jī)制研究,As泡沫化細(xì)胞,單核巨噬細(xì)胞泡沫化,平滑肌細(xì)胞泡沫化,,,As的特征性病理變化,中醫(yī)藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化泡沫化細(xì)胞干預(yù)機(jī)制研究,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究?jī)?nèi)容,,脂欣康膠囊，脈心康膠囊，降脂紅曲，虎杖、山楂及其配伍,ApoE基因敲除小鼠腹腔巨噬細(xì)胞體外培養(yǎng)泡沫化,大鼠動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞體外培養(yǎng)泡沫化,,,,干預(yù)PPARγ、CD36、ABCA1信號(hào)通

18、路,抑制TLR4表達(dá)及炎癥反應(yīng),拮抗細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平,降低膽固醇濃度,,,,,ApoE（-/-）小鼠,,腹腔巨噬細(xì)胞培養(yǎng),,,分為B-G組與ox-LDL+LPS共孵育，并分別加藥干預(yù),B虎杖苷,C山楂提取物,D虎杖苷山楂提取物組,E洛伐他汀組,F羅格列酮組,G模型組,A空白對(duì)照,,分別觀察0、24、48h三個(gè)不同時(shí)相的以下指標(biāo)變化,Westernblot,ELISA,T

19、LR4NF-?B,TNF-αIL-1β,,,,,,,,,,,,,,,,,數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)分析,解毒活血配伍（虎杖山楂配伍）干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成的機(jī)制研究,48小時(shí)空白組、模型組、解毒活血配伍組細(xì)胞電鏡圖片（?6000),空白組,模型組,解毒活血配伍組,透射電鏡研究結(jié)果,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的變化,#,#,#,*,*,#,#,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,激光共聚焦顯微鏡研究結(jié)果,不同時(shí)

20、相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)總膽固醇含量,#,#,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,研究結(jié)果,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇含量,*,*,*,*,*,*,*,*,,研究結(jié)果,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯含量,*,*,*,#,#,#,#,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,研究結(jié)果,,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)PPARγmRNA相對(duì)表達(dá)量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,RT-PCR法研究結(jié)果

21、,,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)ABCA1mRNA相對(duì)表達(dá)量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,RT-PCR法研究結(jié)果,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)CD36mRNA相對(duì)表達(dá)量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,RT-PCR法研究結(jié)果,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)TLR4蛋白相對(duì)表達(dá)量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,Western blot

22、法研究結(jié)果,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)NF-κB蛋白相對(duì)表達(dá)量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,#,Western blot法研究結(jié)果,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)TNF-α含量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,ELISA法研究結(jié)果,不同時(shí)相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)IL-1β含量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,ELISA法研究結(jié)果

23、,中醫(yī)藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化泡沫化細(xì)胞干預(yù)機(jī)制研究,其它學(xué)者研究工作,抗氧化,As泡沫化細(xì)胞,調(diào)節(jié)血脂,抑制炎癥介質(zhì),減少細(xì)胞外基質(zhì)降解,,,,繼續(xù)挖掘能夠干預(yù)As泡沫化細(xì)胞的中藥并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，對(duì)于防治As具有重要的意義。,,第五部分,解毒與活血配伍抗動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價(jià)值,解毒與活血配伍抗動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價(jià)值,活血化瘀,As的炎癥理論,毒邪,清熱解毒,As的主要治法,,,,,,,解毒與活血配伍抗

24、動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價(jià)值,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究假說,不穩(wěn)定心絞痛具有毒邪致病的特點(diǎn)，毒損心絡(luò)為其重要病機(jī)，解毒為其重要治法。,“毒、瘀致易損斑塊”和“解毒活血法穩(wěn)定易損斑塊”。,清熱解毒與活血化瘀配伍可望進(jìn)一步提高對(duì)相關(guān)疾病的療效。,2002年,解毒與活血配伍抗動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價(jià)值,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究?jī)?nèi)容,虎杖+山楂,大黃+紅曲,虎杖+芎芍膠囊,解毒與活血配伍的創(chuàng)新藥對(duì),臨床研究,實(shí)驗(yàn)研究,高脂血癥,頸

25、動(dòng)脈粥樣硬化,不穩(wěn)定心絞痛,As斑塊,,,,,,,,,,,解毒與活血配伍抗動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價(jià)值,本科研團(tuán)隊(duì)的研究,研究結(jié)果,解毒與活血配伍優(yōu)于單純解毒或活血,作用機(jī)理,抗炎及其調(diào)控途徑,穩(wěn)定基質(zhì),調(diào)脂,降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載,,,,,解毒與活血配伍抗動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價(jià)值,其它學(xué)者研究工作,周明學(xué)等的研究也表明，活血解毒中藥有效部位(虎杖提取物、大黃醇提物)對(duì)ApoE基因敲除小鼠As斑塊炎癥反應(yīng)的影響優(yōu)于單純活血

26、(三七總皂苷)或解毒(黃連提取物)。,解毒與活血配伍抗動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價(jià)值,可望更好地發(fā)揮中醫(yī)藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)病理過程的優(yōu)勢(shì)，起到綜合調(diào)治效應(yīng)；,解毒與活血配伍,意義與臨床價(jià)值,有助于提高其干預(yù)As形成、發(fā)展和穩(wěn)定易損斑塊的效果；,對(duì)于中醫(yī)藥防治As性疾病特別是與斑塊不穩(wěn)定相關(guān)的心腦血管急癥，提供創(chuàng)新性的中醫(yī)藥治法和配伍思路以及優(yōu)選藥對(duì)方案均具有重要參考價(jià)值。,,,,,結(jié) 語,以上五個(gè)方面基本反映了As中