抗腫瘤藥物不良反應與臨床藥學監(jiān)護加圖版

1、抗腫瘤藥物的不良反應及臨床藥學監(jiān)護,四川大學華西醫(yī)院臨床藥學室,癌癥與心腦血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當今世界所有國家三大死亡原因。 中國已成為世界第二大癌癥高發(fā)國 ?？鼓[瘤藥物可能進入基本藥物目錄。,前 言,抗腫瘤藥物,腫瘤細胞,殺 滅,正常細胞,損 傷,,,前 言,,引發(fā)不良反應阻礙療效的發(fā)揮,導 致,臨床藥師的職責掌握抗腫瘤藥物常見的不良反應及防治措施 。協(xié)助醫(yī)生選擇適宜的化療方案 。跟蹤觀察并盡力減少藥物不良反

2、應的發(fā)生。,前 言,抗腫瘤藥物常見的不良反應 局部反應 全身反應臨床藥學監(jiān)護要點,內(nèi)容提要,組織反應、壞死以及栓塞性靜脈炎。強刺激性藥物： 更生霉素 阿霉素 柔紅霉素 絲裂霉素 氮芥 光輝霉素 長春新堿 長春花堿 長春瑞賓,局部反應,,主要為骨髓抑制 ：白細胞（ 尤其是中性粒細胞）減少，血小板

3、減少，嚴重時紅細胞也會受到影響。 其發(fā)生的程度與藥物的種類、劑量、療程及個體造血功能等因素有關。,血液系統(tǒng)毒性,骨髓抑制較明顯的藥物有：多烯紫杉醇、長春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、亞硝脲類、白消安、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱、順鉑 、氟尿嘧啶、博萊霉素、替尼泊苷、長春地辛、拓撲替康、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氟達拉賓等。,血液系統(tǒng)毒性,培美曲塞、利妥昔單抗、曲妥珠單抗干擾素、他莫昔芬少有骨髓抑制

4、的藥物：平陽霉素、門冬酰胺酶、長春新堿、糖皮質(zhì)激素,血液系統(tǒng)毒性,抗腫瘤藥物對白細胞的抑制,血液系統(tǒng)毒性,,（一）惡心、嘔吐,惡心、嘔吐機制 1. 調(diào)控嘔吐的部位：嘔吐中樞 、化學催吐感受區(qū)（CTZ）、腸粘膜2. 化學遞質(zhì)和相關的受體 ：乙酰膽堿、多巴胺，5-羥色胺（5-HT3）、組胺,消化系統(tǒng)毒性,惡心、嘔吐類型1. 急性惡心、嘔吐： 常發(fā)生在化療后24h內(nèi)，多靜脈給藥后1-2h 。 2. 遲發(fā)性惡心、嘔吐： 發(fā)

5、生在化療24h后 ，持續(xù)時間長。 （PS:急性惡心、嘔吐控制不好，易發(fā)生遲發(fā)性惡心、嘔吐。 )3. 條件性惡心嘔吐：條件反射,消化系統(tǒng)毒性,抗腫瘤藥物致吐風險分級,消化系統(tǒng)毒性,消化系統(tǒng)毒性,抗腫瘤藥物致吐風險分級,（二）腹 瀉,最常見于抗代謝藥，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。 較常引起腹瀉的有更生霉素、羥基脲、柔紅霉素、伊立替康、亞硝脲類、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等 。干擾素和白介素-2 也可引起腹瀉。,消化系統(tǒng)毒

6、性,（三）便 秘,神經(jīng)毒性的化療藥物： 長春花生物堿（長春新堿、長春花堿、長春酰胺、長春瑞賓）、依托泊苷和順鉑。 其他如多西他賽、米托蒽醌等也有報告。,消化系統(tǒng)毒性,（四）黏 膜 炎,機制：影響增值活躍的黏膜組織 一般發(fā)生于化療后5～7 天以抗代謝與抗生素類藥物多見 首先見于頰黏膜和口唇交接處，對酸性刺激敏感為早期線索 易繼發(fā)真菌感染,消化系統(tǒng)毒性,口腔黏膜炎,（五）肝 毒

7、 性,肝臟損害的三種途徑 直接損傷肝細胞 ：大多是特質(zhì)性的 使肝臟基礎病加重：乙肝和丙肝感染 改變抗腫瘤藥物的代謝,消化系統(tǒng)毒性,（五）肝 毒 性,消化系統(tǒng)毒性,,以蒽環(huán)類抗腫瘤藥最為常見 心臟毒性分類1. 急性心臟毒性：在用藥后數(shù)小時至數(shù)天發(fā)生，主要為心電圖變化 ，是可逆性的 。2. 遲發(fā)型心臟毒性：發(fā)生于用藥1～6 個月后, 由劑量累積所致，主要為心肌損害而致的心力衰竭。,心臟毒性,CHF與多柔

8、比星靜脈推注的累積劑量,抗腫瘤藥物安全累積劑量 阿霉素：550mg/m2 表阿霉素：1000mg/m2 吡喃阿霉素：900~1000mg/m2 柔紅霉素：600mg/m2 兒童<330mg/m2 去甲氧柔紅霉素：400mg/m2 米托蒽醌：140~160mg/m2,心臟毒性,,（一）腎 毒 性,產(chǎn)生的原因 1. 腫瘤細胞在短時間內(nèi)崩解

9、：形成結(jié)晶，引起阻塞 。 2. 直接損害腎臟 順鉑是最易引起腎臟損害的藥物,泌尿系統(tǒng)毒性,（一）腎 毒 性,泌尿系統(tǒng)毒性,（一）腎 毒 性,泌尿系統(tǒng)毒性,主要是引起出血性膀胱炎表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴重時產(chǎn)生血尿。常見藥物有環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、喜樹堿等。,（二）膀 胱 毒 性,泌尿系統(tǒng)毒性,,主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。 最常見的藥物是博來霉素、平陽霉素和亞硝脲胺、絲裂霉素等。,肺毒性,,肺毒性,肺毒性,,包括周

10、圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 1. 周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應：感覺異常、感覺障礙、神經(jīng)反射減弱或消失、肌無力、肌萎縮、腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：躁動、抑郁、嗜睡、譫妄等各種精神癥狀以及顱神經(jīng)病變所致視覺障礙、面癱等。 大多與藥物劑量相關。,神經(jīng)系統(tǒng)毒性,神經(jīng)系統(tǒng)毒性,抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)毒性,,常見的皮膚反應有手足綜合征、脫發(fā)、皮疹等。 手足綜合征 卡培他賓和索拉非尼最為明顯，脂質(zhì)

11、體阿霉素也有報道 。,皮膚毒性,手足綜合征,皮疹 常見于靶向藥物如吉非替尼、西妥昔單抗。,皮膚毒性,皮 疹,脫發(fā) 以蒽環(huán)類和植物類藥物最為明顯。 可逆，通常在停藥后1 個月～2 個月內(nèi)頭發(fā)就可再生，一般不需做特殊處理 。,皮膚毒性,臨床藥學監(jiān)護要點,防勝于治 控制濃度、滴速采用深靜脈置管 具有擴血管作用的藥物硫酸鎂、硝酸甘油、喜療妥、肝素凝膠等 。,局部反應,（一）白細胞,集落

12、刺激因子 當白細胞<3.0時，G-GSF 50μg/d，連用3～5d； 1.0～1.99時，G-GSF 100μg/d，連用5～7d； <1.0時，G-GSF 250μg/d，連用5～7d。 PS:并不能阻止白細胞繼續(xù)下降 其他藥物：鯊肝醇、利血生、生白胺及激素類,血液系統(tǒng)毒性,患者教育輸注PLT 懸液 重組人血小板生成素,（二）血小板,血液系統(tǒng)毒性,急性嘔

13、吐1. 高致吐風險：5-HT3受體拮抗劑+地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐風險藥物： a）蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：5-HT受體拮抗劑+地米+阿瑞吡坦 b）其他：5-HT受體拮抗劑+地米,（一）惡心、嘔吐,消化系統(tǒng)毒性,急性嘔吐3. 低致吐風險藥：地塞米松 8mg 4.極低致吐風險藥： a）化療前不必常規(guī)應用； b）對用藥后嘔吐控制不佳，單次應用地米 8mg，口

14、服甲氧氯普胺或吩噻嗪；,（一）惡心、嘔吐,消化系統(tǒng)毒性,遲發(fā)性嘔吐 1. 高致吐風險：地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐風險： a）蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：阿瑞吡坦單藥 b）其他：單獨應用地米或5-HT3受體拮抗劑3. 低致吐風險：不推薦常規(guī)應用止吐藥,（一）惡心、嘔吐,消化系統(tǒng)毒性,查明腹瀉原因；進低纖維素、高蛋白食物，補充足夠液體；避免對胃腸道有刺激的藥物；止瀉藥：思密達、洛哌丁胺等；必要時靜脈補充液體

15、和電解質(zhì)；腹瀉次數(shù)1 日超過5 次以上或有血性腹瀉者應停用有關化療藥物。,（二）腹 瀉,消化系統(tǒng)毒性,適當運動,多飲水,膳食富含纖維，多食新鮮水果和蔬菜，充分攝入液體；緩瀉劑或潤腸藥軟化大便；控制使用5-HT3 受體拮抗劑的次數(shù)；必要時通過腹部CT了解腸道情況。,（三）便 秘,消化系統(tǒng)毒性,口腔護理合理調(diào)整進食，避免刺激性食物。加強支持治療，糾正水鹽電解質(zhì)失衡。,（四）黏 膜 炎,消化系統(tǒng)毒性,,監(jiān)測肝功能指標化

16、療前查乙肝病毒定量使用保肝藥物,（五）肝 毒 性,消化系統(tǒng)毒性,心臟毒性,注意監(jiān)測患者心功能的變化。注意化療藥物用量聯(lián)合應用自由基清除劑，如輔酶Q10、維生素C、維生素E及鋅離子鰲合劑右丙亞胺等,以預防為主 監(jiān)測腎功能指標 注意水化、堿化尿液 、使用解救藥 順鉑 甲氨蝶呤 環(huán)磷酰胺 注意藥物間的相互作用,泌尿系統(tǒng)毒性,脫 發(fā),目前沒有更好的處理脫發(fā)的方法更重要的是心理治療化