高通透性透析膜技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用

1、最新高通量透析膜技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用2017年5月,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,1,由百特公司支持，中國醫(yī)療保健國際交流促進會承辦的“膜力無限-高品質(zhì)血液凈化研討會”始于2015年，每年在國內(nèi)10余個省份邀請腎臟病領(lǐng)域、血液凈化領(lǐng)域的專家主持會議和主題演講，采用實例討論、專家講解的會議形式，結(jié)合國內(nèi)外血液凈化的治療現(xiàn)狀，提出發(fā)展我國血液凈化領(lǐng)域的專業(yè)建議。,規(guī)劃性的課題，逐年聚焦于透析膜技術(shù)發(fā)展1，清除小

2、、中分子毒素的現(xiàn)有技術(shù)與療法2，現(xiàn)有透析器技術(shù)(1)：透析膜技術(shù)與生物相容性3，現(xiàn)有透析器技術(shù)(2)：制造工藝與清除效率4，現(xiàn)有透析器技術(shù)(3)：透析膜材料與治療安全性4，清除大分子毒素的臨床獲益與療法5，其他創(chuàng)新性透析膜技術(shù)介紹,透析膜技術(shù)的主流發(fā)展趨勢,1,多材料不均一透析膜技術(shù)的思考,2,目錄,性能優(yōu)異的Revaclear透析器,3,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,3,無論是血液透析還是血液透析濾過療法，

3、透析器始終是溶質(zhì)清除的核心部分,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,百特提供全套血液透析產(chǎn)品,4,封裝切割工藝,纖維絲排布技術(shù),頂蓋設(shè)計,透析器的性能好壞主要取決于中空纖維,,中空纖維,,裝配工藝,纖維絲的內(nèi)徑和數(shù)量,纖維絲的膜結(jié)構(gòu)技術(shù),纖維絲的開孔密度,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,5,裝配工藝的改善提升透析器性能,血液接頭,血液接頭,透析液接頭,透析液接頭,纖維絲的幾何構(gòu)型,新穎的微波浪結(jié)構(gòu)改善透析液分

4、布透析液均勻分布在空心纖維周圍增加溶質(zhì)轉(zhuǎn)運效率 (KoA),纖維絲的數(shù)量、直徑和厚度,切割技術(shù),,增加單位面積纖維絲的個數(shù)，減小直徑和膜厚，改善血流分布增加束裝密度改善血流與透析液接觸面積,優(yōu)秀的切割工藝無被堵塞的中空纖維，能夠保障血液透析的充分性,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,6,封裝切割工藝,纖維絲排布技術(shù),頂蓋設(shè)計,透析器的性能好壞主要取決于中空纖維,纖維絲的內(nèi)徑和數(shù)量,纖維絲的膜結(jié)構(gòu)技術(shù),纖維絲的開孔密

5、度,,中空纖維,,裝配工藝,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,7,24 h/day // 365 days/year,透析器的大規(guī)模生產(chǎn)已普及,8,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,在線干燥,纖維清洗,聚合物溶液,輔助物質(zhì),沉淀池,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,重復(fù)循環(huán),,,,噴嘴,~ 240 °C,,,繞圈,,透析器的大規(guī)模生產(chǎn)流程,本材

6、料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,9,透析器的生產(chǎn)工藝流程,膜孔,膜壁,,,,,,,,,,,,,,,,,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,10,高通量透析膜與低通量透析膜的差別在于中空纖維表面的孔徑不同,超濾系數(shù),尿素,白蛋白,11,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,如果高通透析器表面的開孔直徑不均一，則中大分子通過的效率減低，清除率下降,,,,優(yōu)秀的高通透析器表面的開孔直徑應(yīng)該均一，最大程度允許中

7、大分子通過,,如果高通透析器表面的開孔直徑不均一，則中大分子通過的效率減低，清除率下降,,HighFlux,High Cut Off,Plasmafilter,不同治療目的濾器，其開孔直徑也不均一,高通量透析器,高截留量透析器,血漿置換器,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,15,開孔密度低,中空纖維的開孔的技術(shù)發(fā)展方向：密度高，孔徑均勻,孔徑不均一,開孔密度高,孔徑均一,,16,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外

8、傳,透析膜孔技術(shù)的發(fā)展趨勢與優(yōu)勢：不同孔徑，尺寸均一,制造不同孔徑，用以清除不同分子量的毒素溶質(zhì),,,Theralite / High CUT OFF,Low flux,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,17,透析膜技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)與機遇,近年來，隨著研究的不斷深入，對血液透析有了更好的認識，同時也對透析效果提出了更高的要求,,透析膜微結(jié)構(gòu)與生物相容性的關(guān)系更為清楚，評估手段更加多樣、細致、準確,對膜材要求更高，設(shè)計膜材時可

9、以更有針對性，通過調(diào)整微結(jié)構(gòu)改善生物相容性,對毒素的清除、血液中所含毒素的成份與危害了解更深,對膜材和透析方法要求更高，如何清除各種類型的毒素，包括中大分子毒素、蛋白結(jié)合毒素等,對透析液中細菌內(nèi)毒素、細菌DNA片段危害有了新的認識,對膜材要求更高，必須提高內(nèi)毒素截留能力,,,,,,,生物相容性,毒素清除,截留能力,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,18,透析膜技術(shù)的主流發(fā)展趨勢,1,多材料不均一透析膜技術(shù)的思考,2,目錄,

10、性能優(yōu)異的Revaclear透析器,3,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,19,百特 Polyflux,費森尤斯 FX,旭化成 Rexeed,貝朗 Polysulfone,30 µm,,,,百特三層不對稱膜結(jié)構(gòu)區(qū)別于其他一切合成膜結(jié)構(gòu),20,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,三層不對稱聚酰胺膜結(jié)構(gòu)區(qū)別于其他一切膜結(jié)構(gòu),中空纖維結(jié)構(gòu),膜材料,膜結(jié)構(gòu),海綿狀不均一結(jié)構(gòu),三層指狀結(jié)構(gòu),聚砜合成膜,百特

11、 聚酰胺合成膜,,,,,,,同等膜厚情況下，百特聚酰胺透析膜的致密中間層厚度僅為聚砜膜的三分之一，大大減少溶質(zhì)進出的阻力，提升轉(zhuǎn)運效率,21,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,三層不對稱聚酰胺膜結(jié)構(gòu)區(qū)別于其他一切膜結(jié)構(gòu),中空纖維結(jié)構(gòu),膜材料,膜結(jié)構(gòu),海綿狀不均一結(jié)構(gòu),三層指狀結(jié)構(gòu),聚砜合成膜,聚酰胺合成膜,22,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,聚砜膜（聚醚砜膜）可同時滿足目前透析的多重需求1：良好的生物相

12、容性，拉絲工藝成熟機械強度高，耐化學腐蝕可使用所有常見的方法滅菌（如γ射線，β射線，EtO，蒸汽加熱）聚砜膜的缺點：釋放大量BPA（雙酚A），存在致癌、生殖毒性、免疫毒性等安全性隱患；成型延展性一般，故透析膜呈現(xiàn)出緊密的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，阻礙毒素物質(zhì)進出,聚酰胺膜由疏水性的芳香-脂肪共聚酰胺與聚芳醚砜相混合而成：更高的機械強度，較聚砜膜提升了20%的熱變形溫度，43%的拉伸斷裂強度更好的延展性，能夠在膜內(nèi)部形成空指狀結(jié)構(gòu)，減少物

13、質(zhì)轉(zhuǎn)移阻力可使用所有常見的方法滅菌（如γ射線，β射線，EtO，蒸汽加熱）無需使用塑化劑，不釋放BPA等物質(zhì)聚砜膜的缺點：如聚酰胺物質(zhì)的混合比例太高，則膜的脆性增加，需通過現(xiàn)代化工業(yè)生產(chǎn)工藝解決,百特 專利聚酰胺透析膜技術(shù)：,三層不對稱膜結(jié)構(gòu)完美結(jié)合三種不同材質(zhì),指狀層： 聚芳醚砜 疏水性,中間層：聚芳醚砜+聚酰胺 疏水性 疏水性,內(nèi)皮層：聚芳醚砜+PVP

14、 疏水性 親水性,極薄的內(nèi)皮層保證了高彌散效率,中間層支持內(nèi)皮層并抵抗內(nèi)毒素進入,指狀層保證了膜的強度并增加了彌散及對流轉(zhuǎn)運的效率,Ronco et al. Evolution of synthetic membranes for blood purification: the case of the Polyflux family. NDT 2003; 18: vii10-vii20,本材料僅供201

15、7膜力無限北京站使用，請勿外傳,23,,ß2微球蛋白 11,800D,,白蛋白 68,000D,三層不對稱膜結(jié)構(gòu)：高ß2微球蛋白清除，低白蛋白泄漏,24,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,基于Lyman等的實驗工作，一種在膜表面親水性和疏水性平衡的“微區(qū)域結(jié)構(gòu) ”成為目前可用來評價膜的生物相容性的有用特征1,Uhlenbusch-Körwer. Understanding M

16、embranes and Dialysers[M].Pabst Science Publishers：27,“親疏水微區(qū)域結(jié)構(gòu)”可顯著改善生物相容性,Polyamix膜表面親疏水微區(qū)域圖中亮色為親水區(qū)，暗色為疏水區(qū),膜表面呈現(xiàn)出親水和疏水區(qū)域在納米范圍內(nèi)的交替,蛋白的親水或疏水區(qū)都無法與細胞膜保持穩(wěn)定的聯(lián)系,極大限度避免了血膜交互反應(yīng),提高透析器的生物相容性,在疏水的合成膜中，加入親水性聚合材料,,,,,本材料僅供2017膜力無

17、限北京站使用，請勿外傳,25,,,,獨特的親水—疏水微區(qū)域結(jié)構(gòu)設(shè)計根本上避免了血液有形成分在透析膜血液側(cè)表面的吸附極大限度避免了血膜交互反應(yīng)進一步提高了透析器的生物相容性,百特獨特的親水疏水微區(qū)域結(jié)構(gòu),26,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,蛋白與疏水表面的相互作用,27,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,,疏水性表面,完全疏水性的表面,強烈的蛋白與疏水表面相互作用,28,本材料僅供2017膜力無限北

18、京站使用，請勿外傳,加入疏水/親水微區(qū)域的表面,,蛋白,疏水性表面,29,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,蛋白與疏水親水微區(qū)域的表面的相互作用減少,,hydrophobic,,30,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,百特 Polyflux 費森 Optiflux,,1 µm,,旭化成 Rexeed 其他品牌,,2小時體外豬血清循環(huán)后電鏡掃描相比于其他合成膜透析器，百特的透析膜血液側(cè)表面是

19、最為光滑的這個重要的特性將最大程度降低堵膜、凝血現(xiàn)象的發(fā)生(低促凝血活性),,,獨特的親水疏水微區(qū)域結(jié)構(gòu)：降低凝血、堵膜風險,31,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,Blood Purif. 2015 Nov 17;40(4):293-29,新的評估透析膜生物相容性方法在試驗中,在研究改善生物相容性的新技術(shù)過程中，正確評估透析膜的生物相容性非常重要，對于生物相容性的評估，如何在體外模擬透析時的臨床環(huán)境很重要，

20、目前已有一些發(fā)現(xiàn)，新方法正在試驗中。,試圖通過檢測透析前后多形核白蛋白的基因表達，并進行全面基因表達分析，比較透析膜的生物相容性，目前分析方法還在建立中試圖通過懸浮液培養(yǎng)單核細胞用來獲取評估生物相容性的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，可分析血透后患者的免疫功能變化，目前正在分析免疫功能的變化，包括接觸膜后細胞因子的產(chǎn)生,使用從豬血分離出的富含血小板血漿，研究血小板和透析膜材料之間的交互作用使用從豬血分離出的富含血小板和白細胞血漿，研究其與透析膜的交互作用

21、從豬血中分離中性粒細胞懸浮液，評估活性氧的產(chǎn)生,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,32,專利膜結(jié)構(gòu)技術(shù)是提升透析器性能的關(guān)鍵因素,目前國內(nèi)唯一的三層透析膜技術(shù),本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,33,《美國醫(yī)學會雜志》,2011年10月19日的《美國醫(yī)學會雜志》發(fā)表的一項研究顯示，在那些接受用電子束來滅菌透析器進行血液透析的病人更容易發(fā)生血小板減少癥。該研究提示在護理血液透析病人時：諸如血小板減少癥這樣的透

22、析器反應(yīng)也可在用目前具有先進技術(shù)性透析膜和裝置時發(fā)生。這些反應(yīng)可能會被目前常規(guī)透析前血液檢驗所忽略。,Mercedeh Kiaii et al JAMA 2011;306(15):1679,Conclusion 在2009-2010年加拿大兩個省份的加入研究透析群體中發(fā)現(xiàn), 顯著的透后血小板減低的癥狀與電子束射線消毒的透析器使用有關(guān)。,,,蒸汽消毒方式更安全,34,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,百特的創(chuàng)新膜技術(shù)幫助臨床

23、達到更好的療效,百特 專利透析膜技術(shù),35,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,透析膜技術(shù)的主流發(fā)展趨勢,1,多材料不均一透析膜技術(shù)的思考,2,目錄,性能優(yōu)異的Revaclear透析器,3,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,36,百特的創(chuàng)新膜技術(shù)涵蓋各透析器產(chǎn)品線,百特專利透析膜技術(shù),37,Revaclear 300 （1.4m2）Revaclear 400 （1.8m2）,Polyflux 14L（

24、1.4m2）Polyflux 17L （1.7m2）Polyflux 21L （2.1m2）,Polyflux 140H（1.4m2）Polyflux 170H （1.7m2）Polyflux 210H （2.1m2）,高生物相容性,高效中大分子清除效率,高置換量HDF治療的安全之選,,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,37,Revaclear,推薦療法：高通量血液透析,型號：Revaclear 300 （膜

25、面積1.4m2）Revaclear 400 （膜面積1.8m2）,38,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,Revaclear優(yōu)異的臨床性能,,Revaclear 特點1：,極高的中大分子毒素清除效率 （小面積Revaclear等同于更大膜面積的同類產(chǎn)品）,39,Revaclear 特點2：,極少的白蛋白丟失，提供患者安全的高通量透析治療。,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,,REVACOM HD:

26、前瞻性的, 多中心的, 隨機交叉試驗 (NCT01722695) 關(guān)于透析器在HD患者中的臨床性能 (N = 30). 患者使用Revaclear 400進行連續(xù)的三次高通量透析治療, 緊隨著用F透析器進行連續(xù)三次治療或顛倒次序. 治療時間 = 240 min; QB = 300 mL/min; QD = 500 mL/min. Mauric A, et al. ERA-EDTA 2013. [poster SP401]; I

27、stanbul (Turkey). 2013,極高的中大分子毒素（β2微球蛋白）清除效率P = 0.039,2013年 EDTA大會 Poster受控的臨床試驗數(shù)據(jù),等同于膜面積大22%的同類透析器的臨床效果,極高的中大分子毒素清除效率的臨床證據(jù)1,β2微球蛋白清除率,由Dr. Rosencrantz進行的研究--Graz, Austria,40,,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,REVACLEAR

28、400 與更大膜面積透析器的清除效率近乎一致！,研究者發(fā)起的研究，評估REVACLEAR 400 透析器(1.8 m2) 與其他更大面積的透析器(2.1–2.3 m2)之間在高通量治療效果方面的比較. 病人數(shù)：15人通過正常商業(yè)渠道獲得的8個品牌的透析器 治療時間 = 240 min; QB = 340 mL/min; QD = 500 mL/minVan Paesschen N, et al. Poster presente

29、d at 2014 EDTNA/ERCA congress. Riga (Latvia).,2014年 EDTA 大會 Poster連續(xù)性隊列研究的臨床數(shù)據(jù),極高的中大分子毒素清除效率的臨床證據(jù)2,β2微球蛋白清除率,百特,東麗,尼普洛,旭化成,旭化成,旭化成,貝爾科,費森尤斯,極高的中大分子毒素（β2微球蛋白）清除效率,,41,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳,,REVACLEAR 400 對更高分子量的

30、肌紅蛋白 (17 kDa)的清除率甚至高于其他 5 款更大膜面積的透析器！,極高的中大分子毒素清除效率的臨床證據(jù)3,極高的中大分子毒素（肌紅蛋白）清除效率P < 0.007,肌紅蛋白清除率,研究者發(fā)起的研究，評估REVACLEAR 400 透析器(1.8 m2) 與其他更大面積的透析器(2.1–2.3 m2)之間在高通量治療效果方面的比較. 病人數(shù)：15人通過正常商業(yè)渠道獲得的8個品牌的透析器 治療時間 =

31、240 min; QB = 340 mL/min; QD = 500 mL/minVan Paesschen N, et al. Poster presented at 2014 EDTNA/ERCA congress. Riga (Latvia).,百特,東麗,尼普洛,旭化成,旭化成,旭化成,貝爾科,費森尤斯,,2014年 EDTA 大會 Poster連續(xù)性隊列研究的臨床數(shù)據(jù),42,本材料僅供2017膜力無限北京站使用，請勿外傳

32、,在2009年到2013年間，使用聚芳醚砜膜透析器（Polyflux® Revaclear，Baxter）和聚砜膜透析器（Optifux®F160NR 或F180NR，F(xiàn)resenius）、每周三次血液透析治療的患者在基線進行1：1傾向評分匹配，使兩組患者的基線特征一致，這些特征包括年齡、性別、種族、體重、透析方式和并發(fā)癥，如：糖尿病、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病等共納入18,792名患者，并隨訪一年，全美約20

33、0家Davita血透中心觀察療效（透析治療充分性、貧血用藥及血紅蛋白水平、微炎癥介質(zhì)以及透析器凝血情況）的差別,研究設(shè)計,本研究為大樣本、回顧性、觀察性隊列研究，隨訪期1年，對比不同透析器的療效本文于2016年9月發(fā)表在ASAIO上（ ASAIO: American Society of artificial internal organs ），可以免費下載 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/art

34、icles/PMC5010276/中文摘要在百特腎科醫(yī)學頻道上可以免費閱讀（http://e.dxy.cn/Baxtermedical/recclub/id/1704）,降低促紅素的使用，改善血透病人貧血狀態(tài),2016年 ASAIO 核心期刊文獻,降低促紅素的使用，改善血透病人貧血狀態(tài),兩組間Kt/V無顯著差異盡管在部分時間點，Revaclear 組較Optifux®F180NR組高，但差異無臨床意義（0.02~0.05）

35、聚芳醚砜膜透析器組治療時間略短，但可能無臨床意義。Revaclear與Optifux®F160NR相比，Revaclear 第1~7個月治療時間略短，間差值為1.2~1.7分鐘/治療；Revaclear與Optifux®F180NR相比，Revaclear治療時間短，差值為1.4~3.2 分鐘/治療。兩組住院率無顯著差異Revaclear與Optifux®F160NR相比，住院率略低（2.4 v

36、s.2.55 次/患者年；Revaclear與Optifux®F1680NR相比，住院率無差異（2.55 vs.2.58 次/患者年；,研究結(jié)果,降低促紅素的使用，改善血透病人貧血狀態(tài),聚芳醚砜膜透析器組血紅蛋白濃度與聚砜膜組無顯著差異盡管Revaclear組血紅蛋白濃度在第2和3個月顯著高于Optifux®F160NR組，但是差異雖有統(tǒng)計學意義但可能無臨床意義（差值為0.01~0.08g/dL）。在聚芳醚砜膜

37、透析器組，促紅細胞生成素用量低于聚砜膜透析器組 (100~600U/HD治療）Revaclear與Optifux®F160NR間差值為75~589U/HD治療；Revaclear與Optifux®F180NR間差值為27~591 U/HD治療在聚芳醚砜膜透析器組，靜脈鐵劑用量低于聚砜膜透析器組Revaclear與Optifux®F160NR間差值為2~5mg/月；Revaclear與Optifux

38、®F180NR間差值為0~6.7mg/月。,降低促紅素的使用，改善血透病人貧血狀態(tài),研究結(jié)果,兩組肝素用量基本一致在隨訪的第1個月，在Revaclear組較Optifux®F160NR組高（差值為121U/HD治療），但在其他隨訪時間中兩組基本一致； Revaclear組肝素用量在隨訪的第3個月之后，低于Optifux®F180NR組（差值為142~324U/HD治療。聚芳醚砜膜透析器組，靜脈壓變化小

39、于聚砜膜透析器組從隨訪的第2個月起， Revaclear組靜脈壓變化比Optifux®F160NR組小，在第5,6,9,10,12個月，兩組間有顯著性差異。第9個月時差異最大，達到2.4mmHg；除第1~3,6個月外， Revaclear組靜脈壓變化均小于Optifux®F180NR組 。聚芳醚砜膜透析器組，血小板計數(shù)高于聚砜膜透析器組Revaclear組較Optifux®F160NR組高，差異值為

40、5.0*109/L~ 11.2*109/L； Revaclear組較Optifux®F180NR組高，差異值為2.8*109/L~ 8.6*109/L,降低促紅素的使用，改善血透病人貧血狀態(tài),在不影響血紅蛋白水平的前提下減少促紅素的使用量，可能的臨床獲益美國食品藥品監(jiān)督管理局建議慢性腎臟病患者使用促紅細胞生成素時，應(yīng)更為保守，因為相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明這類藥物會增加心血管事件的風險。http://www.fda.gov/Drug

41、s/DrugSafety/ucm259639.htm大劑量促紅素與高死亡率之間可能存在因果關(guān)系 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4889858/,降低促紅素的使用，改善血透病人貧血狀態(tài),在不影響血紅蛋白水平的前提下減少促紅素的使用量，具有經(jīng)濟意義百特基于該項研究結(jié)果估算，接受血液透析治療的患者平均每次可減少使用275個單位的促紅素，每年約42900個單位促紅素。國

42、產(chǎn)促紅素10000單位/瓶，130RMB/瓶，共節(jié)省557RMB進口促紅素3000單位/瓶，230RMB/瓶，共節(jié)省 3289 RMB,,1970及以前,1980,1990,2000,2010及以后,,醋酸纖維素膜,,各廠家改良合成膜技術(shù),,,,低通量合成膜VS改良纖維素膜,透析膜技術(shù)的發(fā)展史,,高通量合成膜,第二代高通量合成膜,單層均一的纖維素膜,單層均一的聚砜合成膜,,,80-90年代,2000年以后,2015年以后,透析